在膽固醇新陳代謝的新的發現

調查膽固醇和油脂運輸的研究員小組執行表示在統治假說的嚴重的懷疑的實驗這個機體如何趕走其細胞 「壞」膽固醇 (LDL) 和增量 「好」膽固醇 (HDL)。

因為 LDL 膽固醇或總膽固醇高水平放置大約半所有美國人在心臟病的重大的風險膽固醇新陳代謝是強烈的查詢區。

這個小組是由羅伯特 A. Schlegel，生化和分子生物學教授導致的在賓州州立大學和帕特里克威廉森，生物的愛德華 S. Harkness 教授在阿默斯特學院。 由 Schlegel、威廉森和他們的同事的在星期三本文將被發布， 2007年 8月 15日， 在線日記帳 PLoS 一上。

稱 ABCA1 的蛋白質為生產 「好」膽固醇是重要的： 缺乏此蛋白質產品的基因沒有 HDL，和結果的患者，在童年遭受心臟病發作。 一個重要問題是什麼對生產 HDL 是很重要的 ABCA1 執行

這個最普遍的假說在 2000年放置由焦萬納 Chimini，一個實驗室的組領導先鋒中心 d'Immunologie 的馬賽Luminy 在法國和同事。 他們建議 ABCA1 酵素在稱磷脂酰絲氨酸的磷脂的調用扮演主角 (PS)從這個細胞的於 -- 那裡通常集中它 -- 在對細胞的外表面的細胞膜間。 這是在超額油脂和膽固醇從這個機體被消滅的結構的關鍵的第一步。 通常情況下，有第二個重要步驟。 在 PS 以後在細胞表面，磷脂表示，并且超額膽固醇可以被裝載在流通的蛋白質， apoA1 上，生成 HDL 膽固醇微粒。 HDL 膽固醇通過血液運載油脂到肝臟，他們被傾銷到排泄或破壞的肚腑。

PS 表達式在細胞的表面的也許在二種方式之一中完成。 首先，運輸 PS 到這個細胞的酵素 -- aminophospholipid translocase -- 也許由 ABCA1 禁止或阻攔，導致 PS 被動積累在細胞表面的。 或者， ABCA1 也許激活或也許實際上是酵素， scramblase，造成 PS 和其他磷脂重新分配，直到有相等數額在和在細胞膜之外裡面，使成為可能裝載磷脂和膽固醇在 apoA1 上。

在被編程的細胞死亡 (細胞彫亡) 期間， PS 在 apoptotic 細胞表面也表示發信號巨噬細胞來清掃停止的細胞。 巨噬細胞和 apoptotic 細胞必須表示在他們的表面的 PS 此結構的能通常從事。 所以， Chimini 也建議 ABCA1 也許是在細胞彫亡和巨噬細胞活動介入的分子機械的一部分。

Penn 州阿默斯特小組執行實驗複雜系列確定 ABCA1 酵素是否在磷脂橫跨膜運輸積極介入或調控運輸磷脂的另一酵素。 他們也檢查 ABCA1 酵素的作用在細胞彫亡和巨噬細胞活動。

這個研究的一個關鍵部分使用從少見遺傳障礙，唐基爾疾病的受害者的細胞，缺乏這個 ABCA1 基因。 对比較，這個小組也學習了從 ABCA1 的基因被擊倒了的實驗鼠標的細胞。

多種磷脂的移動的橫徵暴斂的評定在正常細胞的膜的間向顯示磷脂運輸的費率到這個細胞裡沒有受出現或缺乏這個 ABCA1 基因和其對應的酵素的影響。 與唐基爾細胞或擊倒鼠標細胞的相似的實驗導致了同樣結果。 「這顯示了我們」， Schlegel 說， 「通常情況下 ABCA1 酵素在磷脂運輸未介入在細胞膜間的」。

這個小組然後利用了這個情況 scramblase 在有些細胞可以被激活在實驗室裡被增加鈣離子的濃度。 此啟動結構在紅血球、血小板、淋巴細胞和巨噬細胞運作最好，并且不運作在成纖維細胞或上皮細胞的可測量的級別。 在鈣離子激活的細胞，出現和缺乏 ABCA1 不更改磷脂運輸。 在不可能被添加鈣離子激活的細胞，添加 ABCA1 不導致啟動。 實驗有同樣結果這個小組是否使用了從唐基爾單個或擊倒鼠標的細胞。 這些結果嚴格建議 ABCA1 對 scramblase 不編碼和沒有對於其啟動是必需的。

小組然後啟用對 ABC1 的功能在細胞彫亡的。 在細胞彫亡期間， ABCA1 是否導致或仅激活了在細胞膜間的磷脂運輸？ 「我們不可能顯示出， ABCA1 的添加或刪除有對 PS 的移動的所有作用對細胞表面在 apoptotic 細胞」，說 Schlegel。 「我們認為通常情況下， ABCA1 酵素不影響 PS 運輸或在 apoptotic 細胞」。

第三個可能性是 ABCA1 在巨噬細胞仅發揮作用導致 PS 表達式在細胞表面的。 另外的實驗也是反駁了此建議。 缺乏 ABCA1 沒有防止巨噬細胞表示在他們的表面的 PS。 進一步，費率巨噬細胞識別并且吞噬他們的目標 apoptotic 細胞依然是恆定是否 ABCA1 是存在巨噬細胞。

「此工作確實更改對膽固醇新陳代謝的技工的我們的瞭解」，陳述 Schlegel。 「我們找不到任何證據支持這個普遍的假說 ABCA1enzyme 摧化 PS 的移動在細胞膜間的對這個細胞的外表面。 ，因為唐基爾患者和擊倒鼠標體驗 LDL 嚴重的積累在組織的，我們知道 ABCA1 在膽固醇新陳代謝扮演重要作用。 因為我們的實驗結果都與這個假說不是一致的 ABCA1 在這個進程中影響第一步 -- 磷脂運輸對細胞表面的 -- 我們認為 ABCA1 在第二個步驟必須運行，當磷脂被裝載在這个 apoA1 上時」。

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