急性リンパ性白血病の imatinib の抵抗の遺伝学

遺伝子及び開発の 9 月 15 日問題では、 Drs。 急性リンパ性白血病の積極的な形式がどのように成長する、そしてどのようにに目標とされた化学療法の薬剤への感度、 imatinib が腫瘍のセルとホストの小生息区間の相互作用によって、減少することができるかリチャード T. ウィリアムスの (ALL)ウィレムの洞穴 Besten、およびハワード・ヒューズの医学の協会、メンフィス TN の St. ジュードの子供の研究の病院のチャールズ J. Sherr は、新しい洞察力を貸します。

すべてはの 4,000 人の米国の常駐員に毎年影響を与える未熟な白血球の生産過剰によって骨髄の癌特徴付けられます。 染色体 9 および 22 からのセグメントが異常に一緒に溶けるフィラデルヒィアの染色体 (PH) として知られている染色体の転置からのすべての結果の積極的な形式。 Ph+ はすべて子供 (小児科すべての ~4%) のより大人 (大人すべての ~30%) ではるかに流行しますが、両方の年齢別グループの悪い予想を運びます。 Ph+ のセルは蛋白質 (染色体の融合によって作成されるがん遺伝子によって符号化される) 呼出された BCR-ABL を表現します。 BCR-ABL は本質的に実行中の酵素、自由な細胞増殖を促進するチロシンのキナーゼです。

BCR-ABL のチロシンのキナーゼ抑制剤との連続的な処置、 imatinib は耐久の赦免の誘導によって、 Ph+ 癌、慢性の myelogenous 白血病の別の形式 (CML)の療法を、革命化しました。 ただし、 Ph+ のすべての患者の応答はよいようにほぼあり、 imatinib の抵抗のより短い赦免そしてより急速な出現に導きます。 一般に、 imatinib 療法を失敗するすべての患者および Ph+ は CML それらを薬物対抗性にする BCR-ABL のキナーゼの突然変異、すべてが申し分なく説明されなかった Ph+ の突然変異体のクローンの出現の高められたレートの下にある理由を開発しますが。

ウィリアムスおよび同僚は Ph+ のマウスモデルすべてを使用して imatinib の抵抗の開発を、追跡しました。 彼らはまた (Ph+ の 30% 以上すべての患者削除される、ない診断の彼らの時に CML の患者で、欠けている) 腫瘍のサプレッサー蛋白質 ARF にリンパ球の祖先を BCR ABL 表現することを設計しました。 興味深いことに、 BCR-ABL を表現している ARF 不十分なリンパ球は健全なマウスへのわずか 20 のそのようなセルの接種が致命的 3 週以下のすべてを誘導したほど非常にアグレッシブでした。 「これらの白血病は 「癌の幹細胞」のまれな人口から起こること CML の実験が概念をサポートするが、 Ph+ の私達の作業はすべてこの必要性事実であるため」、ことを強調しますウィリアムスを言います。

ホスト動物の骨髄の小生息区からのシグナルが imatinib 療法に直面して ARF 不十分な白血病のセルの実行可能性を支えられたことを遺伝の実験を明らかにしました促進して下さい。 「私達は同じようなシグナルが患者のすべてのセル ARF 不十分な Ph+ を育てるかもしれないことを」、言いま Sherr を疑いま、 「それにより許可します imatinib 抵抗力があるクローンの急速な出現を」。

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