Läkare som behandlar kvinnor med bröstcancer känslighet genen BRCA1 avlägsna ofta patienternas äggstockar för att eliminera källan till östrogen de tror bränslen cancer tillväxt.
Men de vet också att anti-östrogen behandling inte arbetar för att behandla bröst-eller äggstockscancer som kan utvecklas. Den paradoxen har lett forskarna att fråga exakt hur, eller om, östrogen är inblandat i utvecklingen av cancer och om avlägsnande av äggstockarna vettigt.
Nu har en grupp forskare från Georgetown University Lombardi Comprehensive Cancer Center belysa den mekanism som gör att äggstockarna tas bort skyddande mot tumörutveckling i denna unika population. De upptäckte att östrogen krävs för att starta cancer processen, men då BRCA1 mutationer på något sätt göra den nya tumörer svarar på östrogen, som producerar cancer som är mer aggressiva och svåra att behandla.
I en studie som publiceras elektroniskt den 23 juli i tidskriften Oncogene, Georgetown Forskarna fann att mutationer i BRCA1-genen kan leda till att östrogen-signalväg för att gå snett efter cancer börjar växa. Den muterade genen orsakar något sätt tumörcellerna att stoppa uttrycker östrogen receptorn, ett protein som sitter på cellytan och erkänner förekomsten av hormonet. Detta innebär att dessa cancerformer förlorar känslighet för östrogen (och potent antiöstrogen behandlingar som Tamoxifen) efter tumörer börjar bildas.
För att visa att östrogen var inblandad i initiering av cancer, överuttryckt forskarna östrogenreceptorn i ett laboratorium musmodell med en BRCA1 mutation och en p53 genmutation (de två genmutationer oftast samexistera i humana cancer). Som förväntat, fann de att när de utsätts för östrogen, utvecklat dessa möss cancertumörer.
"Östrogen är definitivt nödvändig för dessa tumörer att utvecklas, men någonstans längs tumörutveckling väg, den framväxande tumörer förlorar sin känslighet för östrogen", säger Priscilla Fürth, MD, studiens ledande författare och professor i onkologi vid Georgetown. "De celler som utvecklas till cancer förlorar ofta sin förmåga att uttrycka östrogenreceptorn och är därför inte känsliga för anti-östrogen behandling."
Även om de molekylära mekanismerna för att förklara denna förlust av känslighet är ännu inte klart, forskarna tror att BRCA1 mutation som orsakar östrogen signalväg fungerar dåligt och är i slutändan dessa tumörer svårare att behandla.
Resultaten också förklara varför den lilla andelen kvinnor som har haft en ooforektomi och fortfarande utveckla bröstcancer ofta har tumörer som inte svarar på anti-östrogener som Tamoxifen, säger Fürth.
Både bröst-och äggstockscancer är ofta stimuleras av östrogen, så onkologer råd kvinnor som är över 35 år och vet att de bär en BRCA mutation för att ta bort sina äggstockar, kroppens viktigaste källan till östrogen för att minska deras chanser att utveckla bröstcancer och praktiskt taget eliminerar risken för äggstockscancer, förklarade hon.
Kvinnor med en BRCA1 mutation utveckla bröstcancer, som oftast inte svarar på hormoner och anti-hormonella behandlingar som Tamoxifen, säger Fürth, men läkarna fortsätter att se minskad förekomst av bröstcancer hos hög-risk kvinnor som genomgått ooforektomi förfarande.
"Konstaterandet att östrogen är viktigt i utvecklingen av BRCA1 muterade bröstcancer är en av de starkaste bevis till stöd för att ta bort äggstockarna för att minska förekomsten av cancer i BRCA1 mutation bärare", säger medförfattaren Eliot Rosen, MD, PhD, professor i onkologi, biokemi och cell-och molekylärbiologi, och strålning medicin vid Georgetown.