Het opioid systeem controleert pijn, beloning en verslavend gedrag. Opioids oefenen hun farmacologische acties door drie opioid receptoren, mu, delta en kappa uit de waarvan genen zijn gekloond (Oprm, Oprd1 en Oprk1, respectievelijk).
Opioid de receptoren in de hersenen worden geactiveerd door een familie van endogene peptides zoals enkephalins, dynorphins en endorphin, die door neuronen worden vrijgegeven. Opioid de receptoren kunnen ook exogeen door alkaloïde opiaten worden geactiveerd, het prototype waarvan morfine is, die de waardevolste pijnstiller in eigentijdse geneeskunde blijft.
Door bij opioid receptoren te handelen, zijn de opiaten zoals morfine of heroïne (een dicht chemisch samengesteld derivaat) uiterst machtige pijnstillers, maar zijn ook hoogst verslavende drugs.
Om te begrijpen hoe kan de moleculeshandeling in het hersenen en controlegedrag genen manipuleren die deze molecules in complexe organismen, zoals de muis coderen, en de gevolgen van deze gerichte genetische manipulaties op dierlijke reacties in vivo onderzoeken.
Vandaag, vertegenwoordigen de genetisch gewijzigde muismodellen een overzichtsbenadering naar het begrip van hersenenfunctie.
De directe vergelijking die van muizen elk van drie de opioid-receptor genen niet hebben openbaart dat mu- en delta-opioid de receptoren tegengesteld in het regelen van emotionele reactiviteit handelen. Dit benadrukt een nieuw aspect van mu- en delta-receptorinteractie, welke contrasten met de eerstgenoemden algemeen idee goedkeurden dat de activering van mu- en delta-receptoren gelijkaardige biologische gevolgen veroorzaakt (Traynor & Elliot, 1993).
mu-opioid-receptor
Vinden die dat de pijnstillende en verslavende eigenschappen van de morfine in muizen worden afgeschaft de mu-opioid receptor heeft niet hebben ondubbelzinnig aangetoond dat de mu-receptoren zowel de therapeutische als ongunstige activiteiten van deze samenstelling bemiddelen (Matthes 1996). Belangrijk, heeft een reeks studies aangetoond dat de versterkende eigenschappen van alcohol, cannabinoids, en de nicotine - elk waarvan bij een verschillende receptor handelt - ook sterk verminderd in deze mutantmuizen is. De genetische benadering benadrukt daarom mu-receptoren als convergerende moleculaire schakelaars, die versterking na directe (morfine) of indirecte activering bemiddelen (niet-opioiddrugs van misbruik; zie Contet 2004).
Endogene opioid die aan mu-receptoren binden wordt verder een hypothese opgesteld om natuurlijke beloningen te bemiddelen en om de basis van het gedrag van de zuigelingsgehechtheid voorgesteld te zijn (Mollen 2004).
De Muizen die het mu-receptor gen niet hebben tonen
- een verlies van morfine-veroorzaakte analgesie, beloning, en afhankelijkheid
- verhoogde gevoeligheid voor pijnlijke stimuli
- verminderde beloning aan niet-opioiddrugs van misbruik en
- veranderde emotionele reacties
delta-opioid-receptor
De Analyse toonde een onverwachte wijziging van emotionele reactiviteit in de muizen van het delta-receptorknockout (Filliol et al 2000). De mutantmuizen aangetoonde verhoogde niveaus van bezorgdheid, en een depressief-als gedrag - deze bevindingen hebben belangrijke implicaties op het gebied van opioid onderzoek und het therapeutische potentieel voor delta-agonists in de behandeling van stemmingswanorde aan het licht brengen.
De meest recente bevindingen zijn de directe visualisatie van een opioid receptor in de muishersenen. De combinatie fluorescente genetisch gecodeerde proteïnen (groene fluorescente eiwitGFP van de kwallen (Aequora Victoria) met muistechniek verstrekt een fascinerend middel om dynamische biologische processen in zoogdieren te bestuderen. De Fluorescente genetisch gecodeerde proteïnen zijn uniek hoog-contrast, niet-invasieve moleculaire tellers voor levende weergave in complexe organismen en verstrekken in vivo de exploratie van de de receptorlocalisatie en functie.
Scherrer et al. verbeterde groene fluorescente proteïne in (EGFP) het opioid deltareceptorgen en de geproduceerde muizen uitdrukkend een functionele c-Eindfusie dor-EGFP in plaats van inheemse DOR hebben geklopt. Na manipulatie van de mutant van het muisgenoom drukken de dieren een fluorescente functionele versie van de delta-receptor in plaats van de inheemse receptor (slag-in muis) uit (Scherrer et al. 2006). Dit is het eerste voorbeeld van gekoppelde de receptor direct zichtbare in vivo van G proteïne.
De G eiwit-gekoppelde receptoren (GPCRs) zijn de grootste familie van membraanreceptoren en zijn therapeutisch essentieel, vertegenwoordigend doelstellingen voor 50% van op de markt gebrachte drugs (Scherrer et al., 2006). mu-, zijn de delta en de kappa-opioid-receptoren GPCRs van het zenuwstelsel.
De muis dor-EGFP verstrekt een unieke benadering om receptorlocalisatie te onderzoeken en in vivo te functioneren. GPCR vertegenwoordigt de grootste en meest veelzijdige familie van membraanreceptoren, en elk lid heeft een specifieke cellulaire het levenscyclus. De EGFP-Kloppende benadering zou tot andere GPCRs kunnen worden uitgebreid, particulary in het geval van weesreceptoren waarvoor de farmacologie in vivo nog in zijn kleutertijd is (Scherrer et al., 2006).