Comment le système d'opioid fonctionne-t-il ?

Published on October 15, 2007 at 12:10 PM · 1 Comment

Les commandes système d'opioid font souffrir, récompense et conduites addictives. Les Opioids exercent leurs actions pharmacologiques par trois récepteurs d'opioid, MU, triangles et kappa dont les gènes ont été copiés (Oprm, Oprd1 et Oprk1, respectivement).

Des récepteurs d'Opioid dans le cerveau sont lancés par une famille des peptides endogènes comme les enkephalins, les dynorphins et l'endorphine, qui sont relâchés par des neurones. Des récepteurs d'Opioid peuvent également être lancés exogènement par des opiacés d'alcaloïde, le prototype dont est la morphine, qui reste le calmant le plus précieux en médicament contemporain.

Par l'action aux récepteurs d'opioid, les opiacés tels que la morphine ou l'héroïne (un dérivé chimiquement synthétisé de fin) sont les calmants extrêmement efficaces, mais sont également les médicaments hautement provoquant une dépendance.

Pour comprendre comment les molécules agissent dans le comportement un de cerveau et de contrôle peut manipuler des gènes encodant ces molécules dans les organismes complexes, tels que la souris, et explore les conséquences de ces manipulations génétiques visées sur les réactions animales in vivo.

Aujourd'hui, les modèles génétiquement modifiés de souris représentent une attitude de pointe en ce qui concerne la fonction cérébrale de compréhension.

La comparaison directe des souris manquant de chacun des trois gènes d'opioid-récepteur indique que les récepteurs de la MU et du triangle-opioid agissent à l'opposé en réglant la réactivité émotive. Ceci met en valeur un aspect nouvel des interactions de la MU et du triangle-récepteur, qui diffère de l'idée généralement reçue d'ancien que le lancement de la MU et des triangle-récepteurs produit les effets biologiques assimilés (Traynor et Elliot, 1993).

MU-opioid-récepteur

La constatation que l'analgésique et les propriétés provoquant une dépendance de la morphine sont supprimés chez les souris manquant du récepteur de MU-opioid a sans ambiguïté expliqué que les MU-récepteurs négocient les activités thérapeutiques et défavorables de ce composé (Matthes 1996). D'une Manière Primordiale, une suite d'études a prouvé que les propriétés de renforcement de l'alcool, des cannabinoids, et de la nicotine - qui agit à un récepteur différent - sont également fortement diminuées chez ces souris de mutant. L'élan génétique met en valeur pour cette raison des MU-récepteurs en tant que commutations moléculaires convergentes, qui lancement direct (morphine) ou indirect de suivre médiat de renforcement (médicaments de non-opioid d'abus ; voir le Contet 2004).

L'opioid Endogène grippant aux MU-récepteurs est en outre présumé pour négocier les récompenses naturelles et a été proposé pour être la base du comportement infantile de connexion (Naevi 2004).

Souris manquant de l'exposition de gène de MU-récepteur

  • une perte d'analgésie morphine-induite, de récompense, et de dépendance
  • sensibilité accrue aux stimulus douloureux
  • récompense réduite aux médicaments de non-opioid de l'abus et
  • réactions émotives modifiées

triangle-opioid-récepteur

L'Analyse a affiché un changement inattendu de réactivité émotive dans les souris knockout de triangle-récepteur (Filliol et autres 2000). Les souris de mutant expliquées ont augmenté des niveaux d'inquiétude, et un comportement comme dépressive - ces découvertes font découvrir des implications importantes sur la zone de l'und de recherches d'opioid la possibilité thérapeutique pour des triangle-agonistes dans la demande de règlement des troubles affectifs.

Les découvertes les plus récentes sont la visualisation directe d'un récepteur d'opioid dans le cerveau de souris. La combinaison génétiquement des protéines codées fluorescentes (la protéine fluorescente verte GFP des méduses (Aequora Victoria) avec le bureau d'études de souris fournit des moyens fascinants d'étudier des procédés biologiques dynamiques dans les mammifères. Génétiquement les protéines codées Fluorescentes sont de seuls marqueurs moléculaires contrastés et non envahissants pour la représentation sous tension dans les organismes complexes et fournissent l'exploration de la localisation et du fonctionnement de récepteur in vivo.

Scherrer et autres ont frappé la protéine fluorescente verte améliorée (EGFP) dans le gène du récepteur de triangle d'opioid et les souris produites exprimant une fusion fonctionnelle de C-terminal de DOR-EGFP au lieu du DOR indigène. Après manipulation de mutant de génome de souris les animaux expriment une version fonctionnelle fluorescente du triangle-récepteur au lieu du récepteur indigène (coup-dans souris) (Scherrer et autres 2006). C'est le premier cas d'un récepteur accouplé par protéine de G directement visible in vivo.

Les récepteurs protéine-accouplés par G (GPCRs) sont la famille la plus nombreuse des récepteurs de membrane et sont thérapeutiquement essentiel, représentant des objectifs pour 50% de médicaments lancés sur le marché (Scherrer et autres, 2006). la MU, la triangle et les kappa-opioid-récepteurs sont GPCRs du système nerveux.

La souris de DOR-EGFP fournit un seul élan pour explorer la localisation de récepteur et pour fonctionner in vivo. GPCR représentent la plus grande et la plus versatile famille des récepteurs de membrane, et chaque membre a une durée de vie utile cellulaire particulière. L'élan EGFP-frappant pourrait être étendu à l'autre GPCRs, particulary dans le cas des récepteurs orphelins pour lesquels in vivo la pharmacologie est toujours dans son enfance (Scherrer et autres, 2006).

Totalement là ont été les gènes recensés encodant des récepteurs d'un système neuromodulatory complexe, et le gène développé visant des élans pour élucider le fonctionnement de ces gènes dans le cerveau mammifère.

On l'a constaté que les MU-récepteurs règlent la récompense, alors que les triangle-récepteurs règlent des réactions émotives et pour la première fois une manipulation génétique a été frayé un chemin pour réaliser la représentation fonctionnelle des récepteurs d'opioid in vivo.

Conclusion

  • Le système d'opioid se compose de trois récepteurs protéine-accouplés par G, MU, triangle, et kappa, qui sont stimulés par une famille des peptides endogènes d'opioid.
  • les récepteurs de MU-opioid sont une commutation moléculaire principale déclenchant des systèmes de récompense de cerveau et initiant potentiellement des conduites addictives. Le manque de MU-récepteurs supprime l'effet analgésique de la morphine, ainsi qu'activité de place-préférence et dépendance matérielle. Ce récepteur négocie pour cette raison des activités thérapeutiques (analgésie) et défavorables (de dépendance) de morphine, suggérant que le développement ultérieur des composés comme une morphine puisse forcément mener aux analgésiques provoquant une dépendance.
  • Les Études des souris de mutant suggèrent également un rôle pour des récepteurs de MU-opioid dans les maladies caractérisées par des déficits dans le comportement de connexion, tel que l'autisme ou le désordre réactionnel de l'affectif. Les données mettent en valeur également des souris manquant des récepteurs de MU-opioid comme modèle animal utile pour évaluer les conséquences des déficits dans le système affiliative pendant le développement et l'âge adulte.
  • Les propriétés rewarding de l'opioid, ainsi que les médicaments de non-opioid de l'abus (cannabinoids, éthanol et nicotine, renforceurs naturels) sont supprimées chez les souris de coup de grâce de MU-récepteur. Le Blocage du MU-récepteur peut établir un élan précieux pour la demande de règlement pour la toxicomanie.
  • Au Delà de l'aspect rewarding de la consommation de médicament, les études pharmacologiques ont également suggéré un rôle pour ce récepteur dans la maintenance de l'usage de drogues, ainsi qu'implorer et rechute. Par conséquent, l'expansion de notre compréhension de fonctionnement de MU-récepteur devrait grand aider à promouvoir notre connaissance des mécanismes généraux qui sont à la base de la dépendance.
  • Les mordus d'Opiacé, qui maltraitent principalement l'héroïne d'agoniste de MU-opioid, présentent une forte incidence des troubles dépressifs qui semblent contribuer à la maintenance de la condition provoquant une dépendance. En Outre, la demande de règlement des conditions de douleur chronique comprend fréquemment le traitement antidépresseur. Par Conséquent, en plus de leur activité analgésique potentielle, les triangle-agonistes peuvent être utiles en améliorant les conditions émotives et, plus généralement, peuvent être considérés comme à l'avenir comme thérapie alternative pour allégers des troubles affectifs.

http://www.ecnp.eu/

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