כיצד פועלת המערכת אופיואידים?

המערכת שולטת אופיואידים התנהגויות, כאב שכר ממכר. אופיואידים להפעיל פעולות תרופתי שלהם באמצעות שלושה קולטנים אופיואידים, mu, דלתא קאפה שהגנים היו משובטים (Oprm, Oprd1 ו Oprk1, בהתאמה).

קולטנים אופיואידים במוח מופעלים על ידי משפחה של פפטידים אנדוגניים כמו והאנקפלינים, dynorphins אנדורפין, אשר שוחרר על ידי נוירונים. קולטנים אופיואידים יכול גם להיות מופעל על ידי exogenously אלקלואיד אופיאטים, האבטיפוס של אשר מורפיום, אשר נותר משכך כאבים החשובים ביותר ברפואה העכשווית.

על ידי משחק בבית קולטנים אופיואידים, אופיאטים דוגמת מורפין או הרואין (נגזרת קרוב מסונתז כימית) הם חזקים מאוד משככי כאבים, אבל הם גם מאוד ממכר סמים.

כדי להבין כיצד מולקולות לפעול במוח והתנהגות בקרה אחד יכול לתפעל הגנים המקודדים מולקולות אלה באורגניזמים מורכבים, כגון עכבר, ולחקור את ההשלכות של אלה מניפולציות גנטיות ממוקד על התגובות חיה in vivo.

כיום, מודלים עכבר מהונדס גנטית מייצגים מדינה-of-the גישה אמנות להבנת תפקוד המוח.

השוואה ישירה של עכברים החסרים בכל אחד משלושת קולטן אופיואידים, גנים מגלה כי mu ו דלתא קולטנים אופיואידים לפעול הפוך בוויסות תגובתיות רגשית. זה מדגיש היבט הרומן של mu-ודלתה קולטן אינטראקציות, אשר מנוגד לרעיון מקובל בעבר כי הפעלת mu ו דלתא קולטנים מייצר השפעות ביולוגיות דומות (טריינור & Elliot, 1993).

mu-אופיואידים קולטן

המאפיינים ממצא של מורפין כמשכך כאבים וממכר מבוטלים אצל עכברים שחסרו את הקולטן mu-אופיואידים הוכיחה באופן חד משמעי כי mu-קולטנים לתווך בשני הטיפולי והפעילויות השליליות של המתחם הזה (Matthes 1996). חשוב לציין, סדרה של מחקרים הראו כי המאפיינים חיזוק של אלכוהול, הקנבינואידים, וניקוטין - שכל אחד מהם פועל על קולטן שונה - הם גם אלה פחתה מאוד עכברים שעברו מוטציה. הגישה הגנטית ולכן מדגיש mu-קולטנים כמו מתגים מולקולריים מתכנסת, אשר מתווכים חיזוק בעקבות הפעלה ישירה (מורפיום) או עקיף (לא אופיואידים סמים של התעללות; לראות Contet 2004).

מחייב אופיואידים אנדוגניים אל mu-קולטנים ההשערה היא יתר לתווך התגמולים טבעי הוצע להיות הבסיס של התנהגות מצורף התינוק (שומות 2004).

עכברים שחסרו את ההצגה mu-קולטן גן

• הפסד של מורפיום-Induced שיכוך כאבים, גמול, ותלות
• רגישות מוגברת לגירויים מכאיבים
• גמול מופחת שאינם אופיואידים סמים של התעללות
• תגובות רגשיות שינו

דלתא אופיואידים קולטן

ניתוח הראו שינוי בלתי צפוי של תגובתיות רגשית הדלתא קולטן עכברים knockout (פיליול et al 2000). העכברים שעברו מוטציה הפגינו רמות גבוהות של חרדה, דיכאון, התנהגות כמו - ממצאים אלה יש השלכות חשובות על תחום המחקר und אופיואידים לחשוף את הפוטנציאל הטיפולי של דלתא אגוניסטים בטיפול של הפרעות במצב הרוח.

הממצאים האחרונים הם להדמיה ישירה של קולטן אופיואידים במוח העכבר. השילוב של פלורסנט החלבונים המקודדים גנטית (חלבון פלואורסצנטי ירוק GFP מן המדוזה (Aequora ויקטוריה) עם העכבר הנדסה מספק אמצעי מרתק ללמוד תהליכים ביולוגיים דינמי ביונקים. פלורסנט החלבונים המקודדים גנטית הם ייחודיים ניגודיות גבוהה, סמנים מולקולריים עבור הדמיה לא פולשנית לחיות באורגניזמים מורכבים ולספק את החיפושים של לוקליזציה הקולטן ותפקוד in vivo.

Scherrer et al. יש דפק משופרת חלבון פלואורסצנטי ירוק (EGFP) לתוך הגן דלתא אופיואידים קולטן והפיק עכברים להביע היתוך תפקודית דור EGFP בטרמינל C-במקום דור הילידים. לאחר מניפולציה של גנום העכבר חיות מוטנטים להביע גרסה פונקציונלי הניאון של קולטן הדלתא במקום קולטן הילידים (עקום בעכבר) (Scherrer et al. 2006). זוהי הדוגמה הראשונה של קולטן מצמידים חלבון G גלוי ישירות in vivo.

G-חלבון בשילוב קולטנים (GPCRs) הם המשפחה הגדולה ביותר של קולטני קרום חיוניים טיפולית, המייצגים מטרות עבור 50% של התרופות משווקות (Scherrer et al. 2006). mu-, דלתא ו-kappa-קולטנים אופיואידים הם GPCRs של מערכת העצבים.

העכבר דור EGFP מספק גישה ייחודית לחקור לוקליזציה הקולטן ותפקוד in vivo. GPCR לייצג את המשפחה הגדולה המגוונת ביותר של קולטני קרום, וכל חבר יש מחזור חיים ספציפי הסלולר. EGFP-דפיקות הגישה ניתן יהיה להרחיב GPCRs אחרים, particulary במקרה של קולטנים יתום אשר בפרמקולוגיה vivo עדיין בחיתוליו (Scherrer et al. 2006).