I comandi di sistema dell'opioide fanno soffrire, ricompensa e comportamenti inducenti al vizio. Gli Opioidi esercitano i loro atti farmacologici attraverso tre ricevitori dell'opioide, MU, delta e kappe di cui i geni sono stati clonati (Oprm, Oprd1 e Oprk1, rispettivamente).
I ricevitori dell'Opioide nel cervello sono attivati da una famiglia dei peptidi endogeni come i enkephalins, i dynorphins e l'endorfina, che sono rilasciati dai neuroni. I ricevitori dell'Opioide possono anche essere attivati esogenicamente dai narcotici dell'alcaloide, il prototipo di cui è morfina, che rimane l'antidolorifico più apprezzato nella medicina contemporanea.
Agendo ai ricevitori dell'opioide, i narcotici quale morfina o l'eroina (un derivato chimicamente sintetizzato di fine) sono antidolorifici estremamente potenti, ma sono egualmente droghe altamente inducenti al vizio.
Per capire come le molecole agiscono nel comportamento uno di controllo e del cervello può manipolare i geni che codificano queste molecole negli organismi complessi, quale il mouse ed esplora le conseguenze di queste manipolazioni genetiche mirate a sulle risposte animali in vivo.
Oggi, i modelli geneticamente modificati del mouse rappresentano un approccio avanzato verso la funzione di comprensione del cervello.
Il confronto diretto dei mouse che mancano di ciascuno dei tre geni del opioide-ricevitore rivela che i ricevitori dell'delta-opioide e della MU agiscono in modo opposto nella regolamentazione della reattività emozionale. Ciò evidenzia un aspetto novello delle interazioni del delta-ricevitore e della MU, che contrappone con la precedente idea comunemente accettata che l'attivazione della MU e dei delta-ricevitori produce i simili effetti biologici (Traynor & Elliot, 1993).
MU-opioide-ricevitore
L'individuazione che l'analgesico ed i beni inducenti al vizio della morfina si aboliscono in mouse che mancano del ricevitore dell'MU-opioide senza ambiguità ha dimostrato che i MU-ricevitori mediano sia le attività terapeutiche che avverse di questo composto (Matthes 1996). D'importanza, una serie di studi ha indicato che i beni rinforzanti dell'alcool, dei cannabinoidi e del nicotina - di cui ciascuno agisce ad un ricevitore differente - egualmente sono diminuiti forte in questi mouse mutanti. L'approccio genetico quindi evidenzia i MU-ricevitori come opzioni molecolari convergenti, che attivazione diretta (morfina) o indiretta seguire mediato di rinforzo (droghe dell'non opioide di abuso; vedi Contet 2004).
L'opioide Endogeno che lega ai MU-ricevitori ancora è supposto per mediare le ricompense naturali ed è stato proposto per essere la base di comportamento infantile del collegamento (Mole 2004).
Mouse che mancano della manifestazione del gene del MU-ricevitore
- una perdita da di analgesia, da di ricompensa e da di dipendenza indotte da morfina
- sensibilità aumentata agli stimoli dolorosi
- ricompensa diminuita alle droghe dell'non opioide di abuso e
- risposte emozionali alterate
delta-opioide-ricevitore
L'Analisi ha mostrato un'alterazione inattesa della reattività emozionale nei mouse knockout del delta-ricevitore (Filliol ed altri 2000). I mouse mutanti dimostrati hanno aumentato i livelli di ansia e un comportamento del tipo di depressiva - questi risultati fanno scoprire le implicazioni importanti sul campo del und della ricerca dell'opioide il potenziale terapeutico per gli delta-agonisti nel trattamento dei disordini di umore.
I risultati più recenti sono la visualizzazione diretta di un ricevitore dell'opioide nel cervello del mouse. La combinazione di proteine geneticamente codificate fluorescenti (la proteina fluorescente verde GFP dalle meduse (Aequora Victoria) con assistenza tecnica del mouse fornisce i mezzi affascinanti per studiare i trattamenti biologici dinamici in mammiferi. Le proteine geneticamente codificate Fluorescenti sono indicatori molecolari ad alto contrasto e non invadenti unici per la rappresentazione in tensione negli organismi complessi e forniscono la prospezione della localizzazione e della funzione del ricevitore in vivo.
Scherrer et al. ha battuto la proteina fluorescente verde migliorata (EGFP) nel gene del ricevitore di delta dell'opioide e nei mouse prodotti che esprimono una fusione funzionale del C-Terminale di DOR-EGFP invece del DOR indigeno. Dopo manipolazione del genoma del mouse gli animali mutanti esprimono una versione funzionale fluorescente del delta-ricevitore invece del ricevitore indigeno (colpo-in mouse) (Scherrer et al. 2006). Ciò è direttamente il primo esempio di un ricevitore coppia proteina di G visibile in vivo.
I ricevitori proteina-accoppiati G (GPCRs) sono la più grande famiglia dei ricevitori della membrana e sono dal punto di vista terapeutico essenziali, rappresentando gli obiettivi per 50% delle droghe di marketing (Scherrer et al., 2006). la MU, il delta e i kappa-opioide-ricevitori sono GPCRs del sistema nervoso.
Il mouse di DOR-EGFP fornisce un approccio unico per esplorare la localizzazione del ricevitore e per funzionare in vivo. GPCR rappresentano la più grande e famiglia più versatile dei ricevitori della membrana ed ogni membro ha un ciclo di vita cellulare specifico. L'approccio dicolpo potrebbe essere estendere all'altro GPCRs, particolarmente nel caso dei ricevitori orfani per cui in vivo la farmacologia è ancora nella sua infanzia (Scherrer et al., 2006).