O sistema opióide controla comportamentos recompensa dor, e viciante. Opióides exercem suas ações farmacológicas através de três receptores opióides, mu, delta e kappa cujos genes foram clonados (OprM, Oprd1 e Oprk1, respectivamente).
Receptores opióides no cérebro são ativados por uma família de peptídeos endógenos como encefalinas, dinorfinas e endorfina, que são liberados pelos neurônios. Receptores opióides também pode ser ativado exogenamente pelo alcalóide opiáceos, o protótipo do que é a morfina, que continua a ser o analgésico mais valiosos na medicina contemporânea.
Agindo em receptores opióides, opiáceos como a morfina ou heroína (um derivado perto de síntese química) são extremamente potentes analgésicos, mas também são drogas altamente viciante.
Para entender como as moléculas agem no cérebro e no comportamento do controle pode-se manipular os genes que codificam essas moléculas em organismos complexos, como o mouse, e explorar as conseqüências dessas manipulações genéticas específicas nas respostas animais in vivo.
Hoje, modelos de ratos geneticamente modificados representam um estado-da-arte da abordagem para a compreensão da função cerebral.
A comparação direta de camundongos sem cada um dos três genes receptores opióides revela que mu e delta-opiáceos ato opostas na regulação reatividade emocional. Isto destaca um aspecto inovador da mu-delta e receptor-interações, o que contrasta com a idéia anterior comumente aceito que a ativação de mu e delta-receptores produz os mesmos efeitos biológicos (Traynor & Elliot, 1993).
mu-opióides receptor-
A constatação de que morfina propriedades analgésicas e viciante são abolidas em camundongos sem o receptor opióide mu-se inequivocamente demonstrado que a mu-receptores mediar ambas as terapêuticas e as atividades adversas deste composto (Matthes, 1996). Importante, uma série de estudos tem mostrado que as propriedades de reforço de álcool, canabinóides, e nicotina - cada uma delas age em um receptor diferente - são também fortemente diminuída nesses camundongos mutantes. A abordagem genética, portanto, destaca-receptores mu como convergentes interruptores moleculares, que mediam reforço após a ativação direta (morfina) ou indireta (não-opióides drogas de abuso; ver Contet 2004).
Vinculativo opióides endógenos para receptores mu-se ainda a hipótese de mediar recompensas naturais e tem sido proposto para ser a base do comportamento de apego infantil (Moles, 2004).
Camundongos sem o gene mostrar mu-receptor
- uma perda de morfina induzida por analgesia, recompensa e dependência
- aumento da sensibilidade a estímulos dolorosos
- reduzida de recompensa para não opióides e drogas de abuso
- alteradas as respostas emocionais
delta-opióides receptor-
Análise mostrou uma alteração inesperada da reatividade emocional em camundongos knockout receptor-delta (Filliol et al 2000). Os ratos mutantes demonstraram aumento dos níveis de ansiedade e um comportamento semelhante ao depressivo - estas descobertas têm importantes implicações no campo da pesquisa und opióides descobrir o potencial terapêutico para delta-agonistas no tratamento de transtornos de humor.
As descobertas mais recentes são a visualização direta de um receptor opióide no cérebro do rato. A combinação de proteínas fluorescentes geneticamente codificado (proteína verde fluorescente GFP da água-viva (aequora victoria) com o mouse de engenharia fornece um meio fascinante estudo dinâmico processos biológicos em mamíferos. Fluorescente proteínas geneticamente codificadas são exclusivos de alto contraste, não-invasivo de marcadores moleculares para geração de imagens ao vivo em organismos complexos e fornecer a exploração da localização e função de receptores in vivo.
Scherrer et al. ter batido proteína verde fluorescente melhorada (EGFP) no gene do receptor opióide delta e produziu camundongos expressando uma fusão DOR-EGFP C-terminal funcional no lugar da DOR nativa. Após a manipulação do genoma do camundongo animais mutantes expressar uma versão fluorescente funcional do receptor-delta no lugar do receptor nativo (knock-in mouse) (Scherrer et al. 2006). Este é o primeiro exemplo de um receptor acoplado a proteína G diretamente visíveis in vivo.
G receptores acoplados à proteína (GPCRs) são a maior família de receptores de membrana e são terapeuticamente essenciais, que representam alvos para 50% dos medicamentos comercializados (Scherrer et al., 2006). mu, delta e kappa-opióides receptores são GPCRs do sistema nervoso.
O mouse DOR EGFP oferece uma abordagem única para explorar a localização do receptor ea função in vivo. GPCR representar a família maior e mais versátil de receptores de membrana, e cada membro tem um ciclo de vida específico celular. O EGFP-batendo abordagem poderia ser alargado a outras GPCRs, particularmente no caso de receptores órfãos para que em farmacologia vivo ainda está em sua infância (Scherrer et al., 2006).