A primeira-in-class, terapia-alvo de investigação especificamente concebidos para inibir a uma única proteína que funciona somente durante a divisão celular mostra potente atividade em uma ampla gama de linhas de células de câncer, dizem pesquisadores da GlaxoSmithKline.
Porque o composto é tão especificamente orientadas, pode ajudar a reduzir alguns dos mais comuns efeitos colaterais tóxicos da quimioterapia, eles dizem.
A droga experimental, GSK923295A, inibe a mitose kinesin E centrômero proteína associada (CENP-E), que é exigido durante a mitose, o processo pelo qual uma célula duplica a sua informação genética para gerar dois, idênticos células, filha. A paragem da mitose resultante pode levar a apoptose, ou morte celular. Uma característica da CENP-E inibição é a presença de cromossomos desalinhado ou atraso dentro das células tentar replicar.
"Os investigadores foram capazes de observar cromossomos atrasados na maioria das células do tumor tratados com GSK923295A. Estes efeitos são raramente observados em células não tratadas ", disse o investigador principal do estudo, David Sutton, B.Sc., diretor associado de biologia, na divisão de Oncologia da GlaxoSmithKline em Collegeville, Pa. GlaxoSmithKline financiou o estudo.
Embora CENP-E é expresso em todas as células em divisão, GSK923925A é mais provável que afetam rapidamente as células do câncer de divisão, diz Sutton. Além disso, por causa da expressão muito reduzida de CENP E-in não dividir células, como neurônios, GSK923295A não pode causar o dano do nervo periférico, muitas vezes visto com tratamentos de quimioterapia, tais como taxanos e alcalóides da vinca, que também inibem a mitose, diz ele.
Estudos realizados em modelos animais têm mostrado regressão completa do tumor em alguns tipos de câncer, diz Sutton. Nos testes pré-clínicos realizados em 214 sólidos e hematológicos 85 linhagens de células tumorais, sensibilidade à GSK923295A foi visto em 16 dos 17 linhagens de células tumorais de mama, 20 das 25 linhas de câncer de cólon, 24 dos 26 linhas câncer de pulmão, 11 de 11 de ovário câncer de linhas, e de seis em seis câncer de próstata linhas, diz ele. Além disso, análises laboratoriais sugere que a atividade anti-tumor pode ser alcançado com a supressão mínima da medula óssea, o que poderia reduzir a mielossupressão típico (redução da produção de células sanguíneas) observada no tratamento com quimioterapia, diz ele.
"É um grande salto de fazer experimentos de laboratório para entender o que vai acontecer em pacientes, mas achamos que é muito encorajador que este first-in-class candidato da droga mostra tanto a atividade ampla e o potencial para uma maior tolerabilidade em estudos pré-clínicos", Sutton afirmou. GSK923295A, uma pequena molécula administrada por via intravenosa, está agora a ser avaliados em uma fase I de ensaios clínicos em pacientes com tumores sólidos avançados. Foi descoberto e otimizados pela GSK, em parceria com Cytokinetics Inc.
Porque o composto é tão especificamente orientadas, pode ajudar a reduzir alguns dos mais comuns efeitos colaterais tóxicos da quimioterapia, eles dizem.
A droga experimental, GSK923295A, inibe a mitose kinesin E centrômero proteína associada (CENP-E), que é exigido durante a mitose, o processo pelo qual uma célula duplica a sua informação genética para gerar dois, idênticos células, filha. A paragem da mitose resultante pode levar a apoptose, ou morte celular. Uma característica da CENP-E inibição é a presença de cromossomos desalinhado ou atraso dentro das células tentar replicar.
"Os investigadores foram capazes de observar cromossomos atrasados na maioria das células do tumor tratados com GSK923295A. Estes efeitos são raramente observados em células não tratadas ", disse o investigador principal do estudo, David Sutton, B.Sc., diretor associado de biologia, na divisão de Oncologia da GlaxoSmithKline em Collegeville, Pa. GlaxoSmithKline financiou o estudo.
Embora CENP-E é expresso em todas as células em divisão, GSK923925A é mais provável que afetam rapidamente as células do câncer de divisão, diz Sutton. Além disso, por causa da expressão muito reduzida de CENP E-in não dividir células, como neurônios, GSK923295A não pode causar o dano do nervo periférico, muitas vezes visto com tratamentos de quimioterapia, tais como taxanos e alcalóides da vinca, que também inibem a mitose, diz ele.