Terwijl sommige gerichte therapieën - medicijnen ontwikkeld om specifieke moleculen te vallen in de kritische chemische paden die binnen kankercellen - goed te werken op zich, steeds meer onderzoekers vinden dat ze beter werken als samen met andere gerichte en conventionele therapieën.
Gemeld bij de AACR-NCI-EORTC internationale conferentie over moleculaire targets en Cancer Therapeutics, multiple-target toepassingen van nieuwe en bestaande geneesmiddelen bieden nieuwe hoop in de strijd tegen kanker en resistentie tegen geneesmiddelen, van long-en borstkanker bij zeldzame tumoren van de gal kanaal.
Synergetische effecten van multi-level targeting van de MAPK en PI3-kinase pathways in de cellen van borstkanker: Abstract B 128.
De chemische signaalwegen die de levenscyclus van de cellen te controleren bieden een groot aantal belangrijke doelen voor kanker onderzoekers hopen aan de groei van tumoren te stoppen, maar de complexe aard van deze routes kan het onmogelijk maken om een cel te doden met een enkele therapeutische kogel, zoals onderzoekers van de University of California, San Francisco, (UCSF) hebben ontdekt in een studie van kankercellen in de borst. Hun bevindingen suggereren dat moleculen gebruikt om het MEK eiwit te remmen, vergelijkbaar met die wordt bestudeerd om borstkanker groei van controle, kan "schakelaar op" een andere route die kankercellen uit te sterven houdt.
Hun oplossing is om elders te kijken om te zien waar deze wegen elkaar kruisen, die konden ze twee doelen die, bij het chemisch remde op hetzelfde moment, apoptose-cel zelfmoord veroorzaakt bloot te leggen. Deze combinatie therapie aanpak kan het moeilijk maken voor kankercellen om de verstoring van een enkel eiwit langs een bepaalde signaalweg weerstaan.
"De chemische netwerken die betrokken zijn bij controle van de celcyclus een tendencyto zijn veel ingewikkelder dan we aanvankelijk verwacht, met kruisende paden en feedback loops", aldus Michael Korn, MD, associate professor in residence in Comprehensive Cancer Center van de UCSF's. "Om te begrijpen de samenhang tussen deze routes die we hebben genomen een systeembiologische aanpak, een die nieuwe anti-kanker drug targets kunnen op verschillende niveaus te ontdekken binnen het aansluiten van paden."
Als onderdeel van een multi-institutioneel onderzoek inspanning gefinancierd door Integrative Cancer Biology het National Cancer Institute Program, Dr Korn en zijn collega's aan de UCSF, Lawrence Berkeley National Laboratories en de Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center zijn het creëren van computermodellen geïnformeerd door hun systemische aanpak die hen in staat stellen om belangrijke eiwitten te identificeren binnen de signalering netwerken. "Er zoveel verschillende onderdelen die betrokken zijn, dat het modelleren van deze routes als wordt ingewikkeld als het maken van computermodellen die nauwkeurig te voorspellen het weer," Dr Korn zei.
De MEK-eiwit is een enzym dat betrokken is bij de goed bestudeerde RAS route, die een centrale rol bij het bevorderen van celgroei en vermenigvuldiging speelt. Als hij niet goed functioneert, deze weg is betrokken bij een aantal vormen van kanker, Dr Korn zegt, waaronder borstkanker. Toen de onderzoekers de cellen van borstkanker worden behandeld met moleculen ontworpen om te binden aan en MEK, genaamd U0126 en CII040 remmen, zij opgemerkt dat in plaats van te sterven, gewoon de cellen bevroor op een enkel punt in hun levenscyclus.
Terwijl de U0126 en CII040 voorkomen borstkankercellen groeien, zij niet doden de cellen wat betekent dat circa de cellen van borstkanker zou behandeling met MEK-remmers te overleven, Dr Korn zegt. Bij de analyse van de prestaties van de MEK-remmers, onderzoekers merkten dat een soortgelijke weg, aangeduid met de activiteit van een enzym genaamd PI3-kinase, was geactiveerd. "Dus, natuurlijk, hebben we besloten dat we zouden proberen het blokkeren van de PI3-kinase baan alsook, in de veronderstelling dat alleen het blokkeren van beide routes zou werken," Dr Korn zei.
Echter, het combineren van de MEK-remmers met een PI3-kinase remmer resulteerde in de cellen nog meer standvastig besloten om in leven te blijven.
"Dat is wanneer we besloten om ergens anders kijken langs de MEK en PI3-kinase pathways, uiteindelijk proberen MEK-remmers in combinatie met een aantal remmers langs de PI3-kinase route," Dr Korn zei. "De resulterende studies tonen aan dat, met de te selecteren combinatie van doelen, kunnen we een synergetisch effect tussen de anti-kanker geneesmiddelen die veel sterker zijn dan effect, medicijn alleen te lokken. 'Dr Korn concludeert de sleutel tot ultieme MEK remming kan zijn om te omzeilen de MEK pad helemaal. De onderzoekers vonden dat gericht PI3-kinase en een eiwit verder het pad naar beneden, TOR genoemd, veroorzaakt apoptose in de borstkankercellen. Een molecuul waarvan bekend is dat TOR remmen is rapamycine, een immunosuppressivum waarvan het anti-kanker effecten zijn in studie. Dr Korn en zijn collega's zijn op dit moment het bestuderen van de combinatie in andere borstkanker cellijnen in afwachting van latere klinische studies.
AZD6244 (Arry-142886), een krachtige en zeer selectieve MEK1 / 2-remmer, toont anti-HIF eigenschappen, en verhoogt de therapeutische respons in een longtumor xenograft model in combinatie met radiotherapie: Abstract A 244.
Onderzoekers aan de Universiteit van Manchester hebben ontdekt dat een therapeutische zich momenteel in Fase II klinische studies is meer effectief in het krimpen tumoren in combinatie met radiotherapie. In een muismodel voor de menselijke longkanker, AZD6244 kan de potentie van radiotherapie te verhogen door het afsluiten van de cellulaire machinerie die het mogelijk maakt kankercellen om te gaan met een gebrek aan zuurstof, een staat hypoxie genoemd, zij verslag uitbrengen.
AZD6244 is een klein molecuul-remmer ontwikkeld door AstraZeneca te binden aan en MEK1 en MEK2 eiwitten, die samen een kritisch punt op het pad dat de lopende overleving van cellen controles te remmen. Defecten langs het pad kan leiden tot verhoogde celproliferatie en kanker, en het medicijn is ontwikkeld om deze belangrijke route in de richting van progressie van de tumor te stoppen. "De MEK eiwitten zijn ook deel uit van het pad dat de productie van HIF-1, de hypoxie-gerelateerde eiwit dat betrokken is bij het stabiliseren van cellen in de afwezigheid van zuurstof controle", zei Aoife M. Shannon, Ph.D., een postdoc aan de Universiteit van Manchester. "Bovendien is HIF geassocieerd met het beschermen van tumoren tegen de gevolgen van straling"
Als een behandeling van kanker, radiotherapie, die werkt door de beschadiging van DNA met ioniserende straling, is relatief minder effectief tegen tumoren die verstoken zijn van zuurstof, of hypoxische, zeggen de onderzoekers. Omdat tumoren groeien tot grote massa's, ze stam het beschikbare aanbod van zuurstof en bestaan in een hypoxische toestand.
Shannon en haar collega's bestudeerden de gecombineerde effecten van straling en AZD6244 op de menselijke longkanker celculturen en een muis model van menselijke longkanker, in studies gefinancierd door AstraZeneca. Bij muizen vonden ze dat de combinatie van radiotherapie en drugs was effectiever dan een therapie alleen. Terwijl het medicijn alleen en de combinatie therapie de oorzaak van de tumoren te krimpen tot bijna een derde van hun oorspronkelijke volume binnen 10 dagen, hergroei nam significant langer in de combinatie groep dan in de drug-of straling-only groepen.
Volgens Shannon, hun bevindingen ondersteunen de verdere ontwikkeling van AZD6244 en radiotherapie als gecombineerde therapie, en wijzen op een nieuwe rol voor AZD6244 in het remmen van de tumor hypoxie reactie.
"Het is mogelijk dat het effect van AZD6244 op de HIF als de tumor de groei van bloedvaten veroorzaakt door HIF bijgedragen aan de opmerkelijke effecten van de combinatie", zei Shannon. "Het is een tweezijdige aanpak die waarschijnlijk zullen worden die relevant zijn voor lopende processen tegen MEK-remmers en informeren toekomstige studies."
Het identificeren van strategieën om reacties veroorzaakt door EGFR-kinase-remmers in de mutant EGFR-afhankelijke long adenocarcinomen te verbeteren: Abstract A 248.
Onderzoekers van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center hebben een strategie ontwikkeld om tumorrespons bij sommige patiënten met longkanker die behandeld worden met de tyrosine kinase inhibitor (TKI), erlotinib, door de combinatie met ABT-737, een klein molecuul medicijn te verbeteren dat de priemgetallen tumorcellen aan ondergaan apoptose of geprogrammeerde celdood.
"Ongeveer tien procent van de tumoren van patiënten met longkanker haven van mutaties in het kinase domein van de epidermale groeifactor receptor (EGFR)-gen, en deze mutaties zijn geassocieerd met een verhoogde gevoeligheid voor EGFR TKIs." Aldus Yixuan Gong, Ph.D., een post-doctoraal onderzoeker aan Memorial Sloan-Kettering. "EGFR TKIs, terwijl ongetwijfeld positief, helaas niet te genezen patiënten bij wie de tumoren hebben deze mutaties, en de weerstand ontwikkelt na het lange tijd gebruik. We proberen om de effectiviteit van EGFR TKIs te verbeteren door het combineren van TKI behandeling met ABT-737, een BCL-2-remmer. "