Während einige gerichtete Therapien - die Drogen entwickelt, um spezifische Moleküle in den kritischen chemischen Bahnen in Angriff zu nehmen, die innerhalb der Krebszellen auftreten - gut selbst funktionieren, in zunehmendem Maße finden Forscher, dass sie besser arbeiten, wenn sie mit den gerichteten und herkömmlichen Therapien anderen teamed.
Berichtet an der AACR-NCI-EORTC Internationalen Konferenz auf Molekularen Zielen und Krebs-Therapeutik, bieten Mehrfachziel Anwendungen von neuen und vorhandenen Drogen neue Hoffnung im Kampf gegen Krebs und Medikamentenresistenz, von der Lunge und vom Brustkrebs seltenen Tumoren des Gallenwegs an.
Synergistische Effekte des mehrstufigen Anvisierens der MAPK- und PI3-kinasebahnen in den Brustkrebszellen: Abstraktes B 128.
Die chemischen Signalisierenbahnen, die den Lebenszyklus von Zellen steuern, anbieten viele wichtigen Ziele für die Krebsforscher, die hoffen, das Wachstum von Tumoren zu stoppen, dennoch, die komplexe Art dieser Bahnen machen möglicherweise sie unmöglich, eine Zelle mit einer einzelnen therapeutischen Kugel zu beenden, wie Forscher von University of California, San Francisco, (UCSF) in einer Studie von Brustkrebszellen entdeckt haben. Ihre Ergebnisse schlagen vor, dass die Moleküle, die verwendet werden, um das MÄK-Protein zu sperren, ähnlich ist denen studiert werden, um Brustkrebswachstum zu steuern, eine andere Bahn „“ anschalten können, die Krebszellen vom Sterben hält.
Ihre Lösung ist, anderswo zu schauen, um zu sehen, wo diese Bahnen sich schneiden, die sie zwei Ziele hat freilegen gelassen, die, wenn Sie chemisch gleichzeitig gesperrt werden, Apoptosis verursacht - Zellselbstmord. Dieser Kombinationstherapieanflug machte möglicherweise sie schwierig, damit Krebszellen der Unterbrechung eines einzelnen Proteins entlang einer bestimmten Signalisierenbahn widerstehen.
„Die chemischen Netze, die in Zellschleifenregelung mit einbezogen werden, lassen ein tendencyto schwieriger sein viel, als wir zuerst erwarten, mit schneidenen Bahnen und Rückkopplungsschleifen,“ sagte Michael Korn, M.D., ein außerordentlicher Professor im Wohnsitz in der Umfassenden Krebs-Mitte des UCSFS. „, die Anschlüsse zwischen diesen Bahnen zu verstehen haben wir einen Anlagenbiologieanflug, einen genommen, der möglicherweise freilegt neue krebsbekämpfende Drogenziele auf verschiedenen Stufen innerhalb der Verbindungsbahnen.“
Als Teil eines multi-Institutionsforschungsaufwand, der durch das der Krebs-Biologie-Programm des Nationalen Krebsinstituts Integrative, Dr. Korn und seine Kollegen an UCSF, Nationale Laboratorien Lawrence Berkeley und die Universität der Krebs-Mitte Texas M.D. Anderson finanziert wird, erstellen die Computerbaumuster, die durch ihren Körperanflug informiert werden, der sie aktiviert, wichtige Proteine innerhalb der Zeichengabenetze zu kennzeichnen. „Dort so viele verschiedenen Bauteile, die, das formt diese Bahnen betroffen sind, ist so schwierig, wie, Computerbaumuster erstellend, die genau das Wetter voraussagen,“ sagte Dr. Korn.
Das MÄK-Protein ist ein Enzym, das in die gut studierte RAS-Bahn mit einbezogen wird, die eine zentrale Rolle spielt, wenn es Zellwachstum und -vermehrung fördert. Beim nicht Arbeiten richtig, ist diese Bahn in einigen Krebsen, sagt Dr. Korn, einschließlich Brustkrebs impliziert worden. Als die Forscher Brustkrebszellen mit den Molekülen behandelten, die konstruiert wurden, um an zu binden und MÄK zu sperren, benannt U0126 und CII040, beobachteten sie dass, anstatt, die Zellen zu sterben, die einfach an einem Einpunkt in ihrem Lebenszyklus eingefroren wurden.
Während U0126 und CII040 Brustkrebszellen am Wachsen verhinderten, beendeten sie nicht die Zellen, die bedeuten, dass einige Brustkrebszellen Behandlung mit MÄK-Hibitoren überleben würden, Dr. Korn sagen. Wenn sie die Leistung der MÄK-Hibitoren analysierten, beachteten Forscher, dass eine ähnliche Bahn, gekennzeichnet durch die Aktivität eines Enzyms, das PI3-kinase genannt wurde, aktiviert worden war. „So selbstverständlich entschieden wir, dass wir versuchen würden, die PI3-kinase Bahn auch zu blockieren, würde das Annehmen das, das einfach beide Bahnen blockiert, arbeiten,“ Dr. Korn sagten.
Jedoch ergab die Kombination der MÄK-Hibitoren mit einem PI3-kinase Hibitor Zellen sogar noch mehr standhaft entschlossenes, lebendig zu bleiben.
„Das ist, als wir uns entschieden, entlang den MÄK- und PI3-kinasebahnen anderswo zu schauen, schließlich versuchende MÄK-Hibitoren im Verbindung mit einigen Hibitoren entlang der PI3-kinase Bahn,“ sagte Dr. Korn. „Die resultierenden Studien zeigen, dass, mit der ausgewählten Kombination von Zielen, wir einen synergistischen Effekt zwischen krebsbekämpfenden Drogen, die viel stärker, als sind die jede Drogenwirkung allein herausbekommen können.“ Dr. Korn schließt die Taste zu entscheidender MÄK-Hemmung soll möglicherweise die MÄK-Bahn völlig umgehen. Die Forscher fanden den, PI3-kinase und ein Protein weit hinunter die Bahn anzuvisieren, genannt TOR, Apoptosis in den Brustkrebszellen verursacht. Ein Molekül, das bekannt ist, um FELSEN zu sperren, ist rapamycin, ein Immunosuppressant, dessen krebsbekämpfende Effekte unter Studie sind. Dr. Korn und seine Kollegen studieren aktuell die Kombination in anderen Brustkrebszelllinien in Erwartung der neueren klinischen Studien.
AZD6244 (ARRY-142886), ein starker und in hohem Grade selektiver Hibitor MEK1/2, zeigt anti--HIF Eigenschaften und erhöht die therapeutische Antwort in einem Lungentumor Xenograftbaumuster, wenn Sie mit Strahlentherapie kombiniert werden: Extrahieren Sie A 244.
Forscher an der Universität von Manchester haben gefunden, dass ein therapeutisches aktuell in den klinischen Studien der Phase II an den schrumpfend Tumoren effektiver ist, wenn es mit Strahlentherapie kombiniert wird. In einem Mäusebaumuster für menschlichen Lungenkrebs, erhöht AZD6244 möglicherweise die Kraft von Strahlentherapie, indem es die zelluläre Maschinerie abschaltet, die Krebszellen mit einem Sauerstoffmangel fertig werden lässt, ein Zustand, der Hypoxie genannt wird, berichten sie.
AZD6244 ist ein kleiner Molekülhibitor, der durch AstraZeneca entwickelt wird, um an zu binden und Proteine MEK1 und MEK2 zu sperren, die zusammen einen kritischen Punkt auf der Bahn bilden, die das laufende Überleben von Zellen steuert. Defekte entlang der Bahn können zu erhöhte Zellproliferation und Krebs führen, und die Droge wurde entwickelt, um diesen wichtigen Weg in Richtung zur Tumorweiterentwicklung anzuhalten. „Die MÄK-Proteine sind auch Teil der Bahn, die die Produktion von HIF-1 steuert, das Hypoxie-bedingte Protein mit einbezogen in stabilisierende Zellen in Ermangelung des Sauerstoffes,“ sagte Aoife M. Shannon, Ph.D., ein promovierter wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Universität von Manchester. „Außerdem, bezieht sich HIF auf schützende Tumoren von den Effekten der Strahlung“
Als Krebsbehandlung ist Strahlentherapie, die arbeitet, indem es DNS mit ionisierender Strahlung beschädigt, verhältnismäßig weniger effektiv gegen Tumoren, die Sauerstoff beraubt werden, oder hypoxic, die Forscher sagen. Während Tumoren in große Massen wachsen, belasten sie das erhältliche Zubehör des Sauerstoffes und existieren in einem hypoxic Zustand.
Shannon und ihre Kollegen studierten die Interaktionen der Strahlung und des AZD6244 auf menschlichen Lungenkrebs-Zellkulturen und ein Mäusebaumuster des menschlichen Lungenkrebses, in den Studien, die durch AstraZeneca finanziert wurden. In den Mäusen fanden sie, dass die Kombination von Strahlentherapie und von Droge effektiver als jede Therapie allein war. Während die Droge allein und die Kombinationstherapie die Tumoren veranlaßten, zu einem fast Drittel ihres ursprünglichen Volumens innerhalb 10 Tage zu schrumpfen, dauerte Regrowth beträchtlich länger in die Kombinationsgruppe als in den drogen- oder nur für Strahlung Gruppen.
Entsprechend Shannon unterstützen ihre Ergebnisse weitere Entwicklung von AZD6244 und Strahlentherapie als kombinierte Regierung und zeigen eine neue Rolle für AZD6244 an, wenn sie die Tumorhypoxieantwort sperren.
„Es ist mögliches, dass der Effekt von AZD6244 auf HIF sowie von TumorBlutgefäßwachstum, das durch HIF verursacht wurde, in Richtung zu den bemerkenswerten Effekten der Kombination beitrug,“ Shannon sagte. „Es ist ein doppel-zinkiger Anflug, der wahrscheinlich zu laufenden Versuchen von MÄK-Hibitoren relevant ist und informiert zukünftige Studien.“
Strategien Kennzeichnen, um die Antworten zu erhöhen verursacht durch EGFR-Kinasehibitoren in EGFR-abhängigen Adenocarcinomas Lunge des Mutanten: Extrahieren Sie A 248.
Forscher in der Erinnerungs-Sloan-KetteringKrebs-Mitte haben eine Strategie entwickelt, um Tumorantwort bei einigen Lungenkrebspatienten, die mit dem Tyrosinkinasehibitor, erlotinib (TKI) zu erhöhen, mit der Kombination er mit ABT-737, einer kleinen Moleküldroge behandelt werden, die Tumorzellen grundiert, um Apoptosis durchzumachen, oder programmiertem Zelltod.
„Ungefähr zehn Prozent Tumoren von den Lungenkrebspatienten beherbergten Veränderungen im Kinasegebiet des epidermialen Wachstumsfaktorempfänger (EGFR)gens, und diese Veränderungen beziehen sich auf erhöhte Empfindlichkeit zu EGFR TKIs.“ besagte Yixuan-Klingel, Ph.D., ein Habilitations- Forscher bei Erinnerungs-Sloan-Kettering. „EGFR TKIs, wenn zweifellos nützlich leider härten nicht Patienten aus, deren Tumoren diese Veränderungen haben, und Widerstand entwickelt sich nachdem Gebrauch der langen Zeit. Wir versuchen, die Wirksamkeit von EGFR TKIs zu erhöhen, indem wir kombinieren TKI-Therapie mit ABT-737, ein Hibitor BCL-2.“