Ενώ μερικοί στοχευμένες θεραπείες - φάρμακα αναπτύχθηκαν για να επιτεθούν ειδικά μόρια στα κρίσιμα μονοπάτια χημικής ουσίας που απαντώνται στο εσωτερικό των κυττάρων του καρκίνου - να λειτουργήσει καλά από μόνοι τους, όλο και περισσότερο οι ερευνητές διαπιστώνουν ότι δουλεύουν καλύτερα όταν συνδυάζεται με άλλες στοχευμένες και συμβατικές θεραπείες.
Αναφέρθηκαν στο AACR-NCI-EORTC Διεθνές Συνέδριο για μοριακούς στόχους και τον καρκίνο Θεραπευτικής, πολλαπλές εφαρμογές-στόχος των νέων και υφιστάμενων φάρμακα προσφέρουν νέες ελπίδες στον αγώνα κατά του καρκίνου και της αντίστασης στα φάρμακα, από του πνεύμονα και του καρκίνου του μαστού στις σπάνιες όγκους της χολής αγωγό.
Συνεργική δράση της πολυεπίπεδης στόχευση των MAPK και PI3-κινάση μονοπάτια στα κύτταρα του καρκίνου του μαστού: Περίληψη Β 128.
Η χημική σηματοδότηση μονοπατιών που ελέγχουν τον κύκλο ζωής των κυττάρων προσφέρουν πολλά σημαντικούς στόχους για ερευνητές του καρκίνου ελπίζοντας να σταματήσει την ανάπτυξη των όγκων, αλλά η πολύπλοκη φύση αυτών των οδών μπορεί να καταστήσει αδύνατη για να σκοτώσει ένα κελί με μία θεραπευτική σφαίρα, ως ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο, (UCSF) έχουν ανακαλυφθεί σε μια μελέτη των κυττάρων του καρκίνου του μαστού. Τα ευρήματά τους υποδηλώνουν ότι τα μόρια που χρησιμοποιούνται για να αναστέλλει την πρωτεΐνη MEK, παρόμοιες με αυτές που μελετώνται για τον έλεγχο της ανάπτυξης του καρκίνου του μαστού, μπορεί να "ανάβουν" άλλο μονοπάτι που επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα από το θάνατο.
Η λύση τους είναι να κοιτάξουμε αλλού για να δείτε πού αυτών των οδών τέμνονται, η οποία τους επέτρεψε να αποκαλύψει δύο στόχους που, όταν χημικά ανέστειλε την ίδια στιγμή, προκάλεσε απόπτωση των κυττάρων αυτοκτονία. Αυτή η προσέγγιση συνδυασμένη θεραπεία θα μπορούσε να καταστήσει δύσκολο για τα καρκινικά κύτταρα να αντισταθούν στην διατάραξη της ενιαίας πρωτεΐνης κατά μήκος ενός συγκεκριμένου μονοπατιού σηματοδότησης.
«Τα δίκτυα χημικών που εμπλέκεται στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου έχουν tendencyto είναι πολύ πιο περίπλοκη από ό, τι αρχικά περίμενε κανείς, με διασταυρούμενες οδοί και βρόχων ανάδρασης», δήλωσε ο Michael Korn, MD, αναπληρωτής καθηγητής στην κατοικία σε Περιεκτική Κέντρο Καρκίνου του UCSF του. "Για να κατανοήσουμε τη σχέση μεταξύ αυτών των οδών έχουμε ήδη λάβει μια προσέγγιση η συστημική βιολογία, η οποία θα μπορεί να αποκαλύψει νέα αντικαρκινικά φαρμακευτικών στόχων σε διαφορετικά επίπεδα μέσα σε μονοπάτια που συνδέουν."
Ως μέρος μιας πολυ-θεσμικής ερευνητική προσπάθεια χρηματοδοτήθηκε από Ολοκληρωμένη Πρόγραμμα Βιολογία Καρκίνου του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου, Δρ Korn και οι συνεργάτες του στο UCSF, Lawrence Berkeley National Laboratories και το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Center δημιουργούν μοντέλα υπολογιστών ενημερώθηκαν από συστηματική τους προσέγγιση που θα τους επιτρέψουν να προσδιορίσουν σημαντικών πρωτεϊνών στο εσωτερικό της σηματοδότησης δικτύων. "Έτσι, υπάρχουν πολλές διαφορετικές συνιστώσες που συμμετέχουν, ότι μοντελοποίηση αυτών των οδών είναι τόσο περίπλοκο όπως η δημιουργία υπολογιστικών μοντέλων που προβλέπουν με ακρίβεια τις καιρικές συνθήκες," ο Δρ Korn είπε.
Η πρωτεΐνη MEK είναι ένα ένζυμο που εμπλέκεται στην καλά μελετηθεί οδού RAS, η οποία διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην προώθηση της ανάπτυξης των κυττάρων και του πολλαπλασιασμού. Όταν δεν λειτουργεί σωστά, αυτό το μονοπάτι έχει εμπλακεί σε διάφορες μορφές καρκίνου, ο Δρ Korn, λέει, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού. Όταν οι ερευνητές έλαβαν κύτταρα καρκίνου του μαστού με μόρια σχεδιαστεί για να δεσμεύει και αναστέλλει MEK, που ονομάζεται U0126 και CII040, τόνισαν ότι, αντί να πεθαίνουν, τα κύτταρα απλά πάγωσε σε ένα μόνο σημείο του κύκλου ζωής τους.
Ενώ U0126 και CII040 εμπόδισε τα καρκινικά κύτταρα του μαστού από την ανάπτυξη, που δεν σκοτώνουν τα κύτταρα που σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα του μαστού θα μπορούσε να επιβιώσει η θεραπεία με αναστολείς της ΜΕΚ, ο Δρ Korn, λέει. Κατά την ανάλυση των επιδόσεων των αναστολέων της MEK, οι ερευνητές παρατήρησαν ότι ένα παρόμοιο μονοπάτι, που προσδιορίζονται από τη δραστηριότητα ενός ενζύμου που ονομάζεται PI3-κινάση, είχαν ενεργοποιηθεί. "Έτσι, βέβαια, αποφασίσαμε ότι θα προσπαθήσουμε το κλείδωμα της PI3-κινάσης οδό καθώς επίσης, υποθέτοντας ότι να παρεμποδίσει τα δύο μονοπάτια θα μπορούσε να λειτουργήσει", δήλωσε ο Δρ Korn.
Ωστόσο, συνδυάζοντας την αναστολείς MEK με PI3-κινάση αναστολέας είχε ως αποτέλεσμα τα κύτταρα ακόμα πιο σταθερά αποφασισμένοι να παραμείνουν ζωντανοί.
"Αυτό είναι όταν αποφάσισε να αναζητήσει αλλού κατά μήκος της MEK και PI3-κινάση μονοπάτια, τελικά προσπαθεί MEK αναστολέων σε συνδυασμό με μια σειρά από αναστολείς κατά μήκος της PI3-κινάση δρόμος», ο Δρ Korn είπε. «Η προκύπτουσα μελέτες δείχνουν ότι, με την επιλέξετε συνδυασμό των στόχων, μπορούμε να αποσπάσει μια συνεργιστική επίδραση μεταξύ αντικαρκινικά φάρμακα που είναι πολύ ισχυρότερη από ό, τι επίδραση των δύο φαρμάκων και μόνο." Δρ Korn καταλήγει το κλειδί για την απόλυτη αναστολή MEK μπορεί να παρακάμψει το μονοπάτι MEK συνολικά. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η στόχευση PI3-κινάση και μια πρωτεΐνη μακρύτερα κάτω από το μονοπάτι, που ονομάζεται TOR, προκάλεσε απόπτωση των κυττάρων του καρκίνου του μαστού. Ένα μόριο είναι γνωστό ότι αναστέλλουν TOR είναι ραπαμυκίνης, ένα ανοσοκατασταλτικό οποίου αντικαρκινικές επιδράσεις είναι υπό μελέτη. Ο Δρ Korn και οι συνεργάτες του εξετάζουν επί του παρόντος ο συνδυασμός σε άλλες κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού σε αναμονή για αργότερα κλινικές δοκιμές.
AZD6244 (ARRY-142886), ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός MEK1 / 2 αναστολέα, δείχνει αντι-HIF ιδιότητες, και αυξάνει την θεραπευτική ανταπόκριση σε έναν όγκο μοντέλο xenograft του πνεύμονα, όταν συνδυάζεται με ακτινοθεραπεία: Περίληψη A 244.
Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Μάντσεστερ έχουν διαπιστώσει ότι μια θεραπευτική σήμερα σε μελέτες Φάσης ΙΙ κλινική είναι πιο αποτελεσματική στη συρρίκνωση όγκων όταν συνδυάζεται με ακτινοθεραπεία. Σε ένα μοντέλο ποντικού των ανθρωπίνων καρκίνο του πνεύμονα, AZD6244 μπορεί να αυξήσει τη δραστικότητα της ακτινοθεραπείας κλείνοντας ο κυτταρικός μηχανισμός που επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα για να αντιμετωπίσουν την έλλειψη οξυγόνου, μια κατάσταση που ονομάζεται υποξία, αναφέρουν.
AZD6244 είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα αναπτύχθηκε από την AstraZeneca να δεσμεύσει και να αναστέλλουν MEK1 και MEK2 πρωτεϊνών, οι οποίες αποτελούν από κοινού ένα κρίσιμο σημείο για το μονοπάτι που ελέγχει τη συνεχιζόμενη επιβίωση των κυττάρων. Ελαττώματα κατά μήκος του μονοπατιού μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τον καρκίνο, και το φάρμακο αναπτύχθηκε για να σταματήσει αυτή τη σημαντική διαδρομή προς την εξέλιξη των όγκων. «Οι πρωτεΐνες MEK αποτελούν επίσης μέρος του μονοπατιού που ελέγχει την παραγωγή των HIF-1, η υποξία που σχετίζονται με πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη σταθεροποίηση των κυττάρων στην απουσία οξυγόνου», δήλωσε ο Aoife Μ. Shannon, Ph.D., ένας μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο το Πανεπιστήμιο του Μάντσεστερ. "Επιπλέον, HIF σχετίζεται με την προστασία των όγκων από τις επιπτώσεις της ακτινοβολίας"
Ως θεραπεία του καρκίνου, η ακτινοθεραπεία, η οποία λειτουργεί καταστρέφοντας το DNA με ιοντίζουσα ακτινοβολία, είναι σχετικά λιγότερο αποτελεσματικό κατά των όγκων που στερούνται οξυγόνο, ή υποξική, λένε οι ερευνητές. Δεδομένου ότι οι όγκοι αναπτύσσονται σε μεγάλες μάζες, που στέλεχος του διαθέσιμου παροχή οξυγόνου και υπάρχουν σε υποξική κατάσταση.
Shannon και οι συνεργάτες της μελέτησαν τις συνδυασμένες επιδράσεις της ακτινοβολίας και AZD6244 σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων καρκίνου του πνεύμονα και ένα μοντέλο ποντικού των ανθρωπίνων καρκίνο του πνεύμονα, σε μελέτες που χρηματοδοτούνται από την AstraZeneca. Στα ποντίκια βρήκαν ότι ο συνδυασμός της ακτινοθεραπείας και τα ναρκωτικά ήταν πιο αποτελεσματική από τη θεραπεία είτε μόνη της. Αν και το φάρμακο μόνο του και η θεραπεία συνδυασμού προκάλεσε το όγκους να συρρικνώνονται σε σχεδόν το ένα τρίτο του αρχικού όγκου τους εντός 10 ημερών, regrowth πήρε σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα του συνδυασμού σε σχέση με το φάρμακο ή ακτινοβολία-μόνο ομάδες.
Σύμφωνα με τον Shannon, τα ευρήματά τους υποστηρίζουν την περαιτέρω ανάπτυξη των AZD6244 και ακτινοθεραπεία ως συνδυασμένο σχήμα, και αναφέρει ένα νέο ρόλο για AZD6244 στην αναστολή του όγκου υποξία απάντηση.
"Είναι πιθανό ότι η επίδραση της AZD6244 για HIF καθώς και την ανάπτυξη του όγκου των αιμοφόρων αγγείων που προκαλείται από τον HIF συνέβαλαν στην αξιοσημείωτη επίδραση του συνδυασμού," είπε ο Σάνον. "Είναι μια διττή προσέγγιση, η οποία κατά πάσα πιθανότητα θα σχετίζονται με συνεχιζόμενες δίκες των αναστολέων της MEK και να ενημερώνει τις μελλοντικές μελέτες».
Προσδιορισμός στρατηγικών για την ενίσχυση απαντήσεις που προκαλείται από τους αναστολείς EGFR κινάσης στο μεταλλαγμένο EGFR που εξαρτώνται από αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα: Περίληψη Μια 248.
Ερευνητές στο Memorial Sloan-Kettering κέντρο καρκίνου έχουν αναπτύξει μια στρατηγική για την ενίσχυση της ανταπόκρισης του όγκου σε ορισμένες ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν θεραπεία με τον αναστολέα της τυροσινικής κινάσης (TKI), erlotinib, συνδυάζοντας την με ABT-737, ένα μικρό ναρκωτικών μόριο που πρώτοι τα καρκινικά κύτταρα να υφίστανται απόπτωση ή προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.
"Περίπου δέκα τοις εκατό των όγκων από ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα λιμάνι μεταλλάξεις στον τομέα της κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) γονίδιο, και αυτές οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία στο EGFR TKIs.", Δήλωσε ο Yixuan Γκονγκ, Ph.D., μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Memorial Sloan-Kettering. «EGFR TKIs, ενώ σίγουρα ευεργετική, δυστυχώς, δεν θεραπεύουν τους ασθενείς των οποίων οι όγκοι έχουν αυτές τις μεταλλάξεις, και η αντίσταση αναπτύσσεται μετά από μακρά χρήση. Είμαστε προσπαθούν να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα του EGFR TKIs συνδυάζοντας TKI θεραπεία με ABT-737, ένα BCL-2 αναστολέων. "