Mentre alcune terapie mirate a - droghe sviluppate per attaccare le molecole specifiche nelle vie chimiche critiche che accadono all'interno delle cellule tumorali - funzionano bene da soli, sempre più i ricercatori stanno trovando che lavorano meglio una volta teamed con le terapie mirate a e convenzionali altro.
Riferito alla Conferenza Internazionale di AACR-NCI-EORTC sugli Obiettivi e sulla Terapeutica Molecolari del Cancro, le applicazioni dell'multiplo-obiettivo di nuove e droghe attuali stanno offrendo la nuova speranza nella lotta contro cancro e farmacoresistenza, dal polmone e dal cancro al seno ai tumori rari del dotto biliare.
Effetti Sinergici di ottimizzazione multilivelli delle vie di PI3-kinase e di MAPK in celle di cancro al seno: B 128 Astratta.
Le vie chimiche di segnalazione che gestiscono il ciclo di vita delle celle offrono molti obiettivi importanti per i ricercatori del cancro che sperano di fermare la crescita dei tumori, eppure la natura complessa di queste vie possono renderla impossible uccidere una cella con un singolo richiamo terapeutico, come i ricercatori dall'Università di California, San Francisco, (UCSF) hanno scoperto in uno studio sulle celle di cancro al seno. I Loro risultati suggeriscono che le molecole usate per inibire la proteina di MEK, simile a quelle che sono studiate per gestire la crescita del cancro al seno, possano “inserire„ un'altra via che tiene le cellule tumorali dalla morte.
La Loro soluzione è di guardare altrove per vedere dove queste vie intersecano, che li ha permessi di scoprire due obiettivi che, una volta chimicamente inibito allo stesso tempo, causato apoptosis - suicidio delle cellule. Questo approccio di terapia di combinazione ha potuto renderlo difficile affinchè le cellule tumorali resista alla rottura di singola proteina lungo una via particolare di segnalazione.
“Le reti chimiche in questione nel controllo del ciclo cellulare fanno essere un tendencyto molto più complicato di inizialmente prevediamo, con le vie ed i cicli di feedback d'intersezione,„ ha detto Michael Korn, M.D., un professore associato in residenza al Centro Completo del Cancro del UCSF. “Per capire le connessioni fra queste vie abbiamo adottato un approccio di biologia di sistemi, uno che può scoprire i nuovi obiettivi anticancro della droga ai livelli differenti all'interno delle vie connettenti.„
Come componente di uno sforzo di ricerca multi-istituzionale costituito un fondo per dal Programma Integrante di Biologia del Cancro dell'Istituto Nazionale contro il Cancro, dal Dott. Korn ed i suoi colleghi a UCSF, dai Laboratori Nazionali di Lawrence Berkeley e Dal Centro del Cancro dell'Università del Texas il M. il D. Anderson stanno creando i modelli elaborati dal calcolatore informati tramite il loro approccio sistematico che permetterà loro di identificare le proteine importanti all'interno delle reti di segnalazione. “Là tante componenti differenti in questione, quella che modella queste vie è complicate quanto creando i modelli elaborati dal calcolatore che predicono esattamente il tempo,„ il Dott. Korn ha detto.
La proteina di MEK è un enzima in questione nella via ben esaminata di RAS, che svolge un ruolo centrale nella promozione la crescita e della moltiplicazione delle cellule. Nel non funzionare correttamente, questa via è stata implicata in una serie di cancri, il Dott. Korn dice, compreso cancro al seno. Quando i ricercatori hanno curato le celle di cancro al seno con le molecole destinate per legare a ed inibire il MEK, nominato U0126 e CII040, hanno osservato che invece di morte, le celle congelate semplicemente ad un unico nel loro ciclo di vita.
Mentre U0126 e CII040 hanno impedito alle celle di cancro al seno di crescere, non hanno ucciso le celle che implicano che alcune celle di cancro al seno sopravvivessero al trattamento con gli inibitori di MEK, il Dott. Korn dicono. Nell'analizzare la prestazione degli inibitori di MEK, i ricercatori hanno notato che una simile via, identificata dall'attività di un enzima chiamato PI3-kinase, era stata attivata. “Così, naturalmente, abbiamo deciso che avremmo provato a bloccare la via di PI3-kinase pure, ammettendo che semplicemente bloccare entrambe le vie avrebbe funzionato,„ il Dott. Korn abbiamo detto.
Tuttavia, combinare gli inibitori di MEK con un inibitore di PI3-kinase ha provocato fermo le celle ancora di più risolti per restare viva.
“Che è quando abbiamo deciso di guardare altrove lungo le vie di PI3-kinase e di MEK, inibitori finalmente di prova di MEK congiuntamente ad una serie di inibitori lungo la via di PI3-kinase,„ il Dott. Korn ha detto. “Gli studi risultanti indicano che, con la combinazione selezionata di obiettivi, possiamo suscitare un effetto sinergico fra le droghe anticancro che sono molto più forti di qualsiasi effetto della droga da solo.„ Il Dott. Korn conclude il tasto ad ultima inibizione di MEK può dovere oltrepassare la via di MEK complessivamente. I ricercatori hanno scoperto che quello mira a PI3-kinase e ad una proteina più lontano giù la via, chiamata TOR, causato il apoptosis nelle celle di cancro al seno. Una molecola conosciuta per inibire il TOR è rapamicina, un immunosoppressore di cui gli effetti anticancro sono allo studio. Il Dott. Korn ed i suoi colleghi corrente sta studiando la combinazione in altre linee cellulari del cancro al seno in attesa dei test clinici successivi.
AZD6244 (ARRY-142886), un inibitore potente ed altamente selettivo MEK1/2, dimostra i beni anti--HIF ed aumenta la risposta terapeutica in un modello dello xenotrapianto del tumore del polmone una volta combinato con radioterapia: Sottragga A 244.
I Ricercatori all'Università di Manchester hanno trovato che un terapeutico corrente nei test clinici di Fase II è più efficace ai tumori restringenti una volta combinato con la radioterapia. In un modello del mouse per il cancro polmonare umano, AZD6244 può aumentare la potenza della radioterapia interrompendo il macchinario cellulare che permette che le cellule tumorali facciano fronte ad una mancanza di ossigeno, uno stato chiamato ipossia, riferiscono.
AZD6244 è un piccolo inibitore della molecola sviluppato da AstraZeneca per legare a ed inibire le proteine MEK1 e MEK2, che formano insieme un punto critico sulla via che gestisce la sopravvivenza in corso delle celle. I Difetti lungo la via possono piombo a proliferazione ed al cancro aumentati delle cellule e la droga è stata sviluppata per fermare questo itinerario importante verso la progressione del tumore. “Le proteine di MEK fanno parte egualmente della via che gestisce la produzione di HIF-1, la proteina in relazione con l'ipossia in questione in celle di stabilizzazione in assenza di ossigeno,„ ha detto Aoife M. Shannon Town, il Ph.D., un collega postdottorale all'Università di Manchester. “Ancora, HIF è associato con i tumori proteggenti dagli effetti di radiazione„
Come trattamento del cancro, la radioterapia, che funziona danneggiando il DNA con radiazione ionizzante, è relativamente meno efficace contro i tumori che sono privati di ossigeno, o hypoxic, i ricercatori dice. Mentre i tumori si sviluppano nelle grandi masse, sforzano l'offerta disponibile di ossigeno ed esistono in uno stato hypoxic.
Shannon Town ed i suoi colleghi hanno studiato gli effetti combinati di radiazione e di AZD6244 sulle culture di cellula tumorale umane del polmone e un modello del mouse del cancro polmonare umano, negli studi costituiti un fondo per da AstraZeneca. In mouse hanno trovato che la combinazione di radioterapia e di droga era più efficace di qualsiasi terapia da solo. Mentre la droga da solo e la terapia di combinazione hanno indotto i tumori a restringersi quasi ad un terzo del loro volume originale nei 10 giorni, la ricrescita ha catturato significativamente più lungamente nel gruppo di combinazione che nei gruppi droga o solo radiazione.
Secondo Shannon Town, i loro risultati supportano ulteriore sviluppo di AZD6244 e la radioterapia come regime combinato ed indicano un ruolo novello per AZD6244 nell'inibizione della risposta di ipossia del tumore.
“È che l'effetto di AZD6244 su HIF come pure della crescita del vaso sanguigno del tumore indotta da HIF abbia contribuito verso gli effetti notevoli della combinazione,„ Shannon Town possibile ha detto. “È un approccio doppio munito di punte che probabilmente sarà pertinente alle prove in corso degli inibitori di MEK ed informerà gli studi futuri.„
Identificando le strategie per migliorare le risposte indotte dagli inibitori della chinasi di EGFR negli adenocarcinomi EGFR-dipendenti mutanti del polmone: Sottragga A 248.
I Ricercatori al Centro Commemorativo del Cancro di Sloan-Kettering hanno sviluppato una strategia per migliorare la risposta in alcuni malati di cancro del polmone curati con l'inibitore della chinasi della tirosina, (TKI) erlotinib del tumore, combinandolo con ABT-737, una piccola droga della molecola che innesca le celle del tumore per subire il apoptosis, o la morte programmata delle cellule.
“Circa dieci per cento dei tumori dai malati di cancro del polmone harbor le mutazioni nel dominio della chinasi del gene (EGFR) del recettore del fattore di crescita dell'epidermide e queste mutazioni sono associate con la sensibilità aumentata a EGFR TKIs.„ Gong detto di Yixuan, Ph.D., un ricercatore post-dottorato a Sloan-Kettering Commemorativo. “EGFR TKIs, mentre certamente utili, purtroppo, non fanno maturare i pazienti di cui i tumori abbiano queste mutazioni e la resistenza si sviluppa dopo che uso di molto tempo. Stiamo tentando di migliorare l'efficacia di EGFR TKIs combinando la terapia di TKI con ABT-737, un inibitore BCL-2.„
Secondo il Gong, la crescita mutata dei prodotti di EGFRs segnala che divisione cellulare incontrollata del tumore del polmone dell'unità. L'Inibizione di EGFR mutato è un trattamento molto efficace per questi tipi di cancri polmonari, dice.