Quando algumas terapias visadas - drogas desenvolvidas para atacar moléculas específicas nos caminhos químicos críticos que ocorrem dentro das células cancerosas - trabalharem bem sós, cada vez mais os pesquisadores estão encontrando que trabalham melhor quando teamed com terapias visadas e convencionais outro.
Relatado na Conferência Internacional de AACR-NCI-EORTC sobre Alvos e a Terapêutica Moleculars do Cancro, as aplicações do múltiplo-alvo de drogas novas e existentes estão oferecendo a esperança nova na luta contra a resistência do cancro e de droga, do pulmão e do cancro da mama aos tumores raros do colagogo.
Efeitos Sinérgicos da escolha de objectivos do multi-nível dos caminhos de MAPK e de PI3-kinase em pilhas de cancro da mama: B Abstrato 128.
Os caminhos químicos da sinalização que controlam o ciclo de vida das pilhas oferecem muitos alvos importantes para os pesquisadores do cancro que esperam parar o crescimento dos tumores, contudo a natureza complexa destes caminhos podem fazê-la impossível matar uma pilha com uma única bala terapêutica, como os pesquisadores da Universidade Da California, San Francisco, (UCSF) descobriram em um estudo de pilhas de cancro da mama. Seus resultados sugerem que as moléculas usadas para inibir a proteína do MEK, similar àquelas que estão sendo estudadas para controlar o crescimento do cancro da mama, possam “ligar” um outro caminho que mantenha células cancerosas da morte.
Sua solução é olhar em outra parte para considerar onde estes caminhos se cruzam, que permitiu que descubram dois alvos que, quando inibido quimicamente ao mesmo tempo, causado o apoptosis - suicídio da pilha. Esta aproximação da terapia da combinação pôde fazê-la difícil para que as células cancerosas resistam o rompimento de uma única proteína ao longo de um caminho particular da sinalização.
“As redes químicas envolvidas no controle do ciclo de pilha mandam um tendencyto ser muito mais complicado do que nós esperamos inicialmente, com caminhos e laços de feedback de cruzamento,” disse Michael Korn, M.D., um professor adjunto na residência no Centro Detalhado do Cancro do UCSF. “Para compreender as conexões entre estes caminhos nós tomamos uma aproximação da biologia de sistemas, uma que pode descobrir alvos anticancerosos novos da droga em níveis diferentes dentro dos caminhos de conexão.”
Como parte de um esforço de pesquisa multi-institucional financiado pelo Programa Integrative da Biologia do Cancro do Instituto Nacional para o Cancro, pelo Dr. Korn e seus colegas em UCSF, pelos Laboratórios Nacionais de Lawrence Berkeley e Pelo Centro do Cancro da Universidade do Texas M.D. Anderson estão criando os modelos de computador informado por sua aproximação sistemática que os permitirá de identificar proteínas importantes dentro das redes de sinalização. “Lá tão muitos componentes diferentes envolvidos, de que que modela estes caminhos são tão complicados quanto criando os modelos de computador que prevêem exactamente o tempo,” o Dr. Korn disse.
A proteína do MEK é uma enzima envolvida no caminho bem examinado de RAS, que joga um papel fundamental em promover o crescimento e a multiplicação da pilha. Ao não funcionar correctamente, este caminho foi implicado em um número de cancros, o Dr. Korn diz, incluindo o cancro da mama. Quando os pesquisadores trataram pilhas de cancro da mama com as moléculas projetadas ligar a e inibir o MEK, nomeado U0126 e CII040, observaram que em vez da morte, as pilhas congeladas simplesmente em um único ponto em seu ciclo de vida.
Quando U0126 e CII040 impediram que as pilhas de cancro da mama cresçam, não matou as pilhas que implicam que algumas pilhas de cancro da mama sobreviveriam ao tratamento com inibidores do MEK, Dr. Korn diz. Em analisar o desempenho dos inibidores do MEK, os pesquisadores observaram que um caminho similar, identificado pela actividade de uma enzima chamada PI3-kinase, tinha sido activado. “Assim, naturalmente, nós decidimos que nós tentaríamos obstruir o caminho de PI3-kinase também, supr isso que obstrui simplesmente ambos os caminhos trabalharia,” o Dr. Korn dissemos.
Contudo, combinar os inibidores do MEK com um inibidor de PI3-kinase conduziu ao ainda mais das pilhas resolvido steadfastly ficar viva.
“Que é quando nós decidimos olhar em outra parte ao longo dos caminhos do MEK e do PI3-kinase, inibidores eventualmente de tentativa do MEK em combinação com um número de inibidores ao longo do caminho de PI3-kinase,” o Dr. Korn disse. “Os estudos resultantes mostram que, com a combinação seleta de alvos, nós podemos induzir um efeito sinérgico entre as drogas anticancerosas que são muito mais fortes do que um ou outro efeito de droga apenas.” O Dr. Korn conclui a chave à inibição final do MEK pode dever contornear completamente o caminho do MEK. Os pesquisadores encontraram aquele visar PI3-kinase e uma proteína mais distante abaixo do caminho, chamado TOR, causado o apoptosis nas pilhas de cancro da mama. Uma molécula conhecida para inibir o TOR é rapamycin, um imunossupressor cujos os efeitos anticancerosos estejam sob o estudo. O Dr. Korn e seus colegas está estudando actualmente a combinação em outras linha celular do cancro da mama em antecipação a uns ensaios clínicos mais atrasados.
AZD6244 (ARRY-142886), um inibidor MEK1/2 poderoso e altamente selectivo, demonstram anti-HIF propriedades, e aumentam a resposta terapêutica em um modelo do xenograft do tumor do pulmão quando combinado com a radioterapia: Abstraia A 244.
Os Pesquisadores na Universidade de Manchester encontraram que um terapêutico actualmente em ensaios clínicos da Fase II é mais eficaz em tumores shrinking quando combinado com a radioterapia. Em um modelo do rato para o câncer pulmonar humano, AZD6244 pode aumentar a potência da radioterapia fechando a maquinaria celular que permite que as células cancerosas lidem com uma falta do oxigênio, um estado chamado hipóxia, relatam.
AZD6244 é um inibidor pequeno da molécula desenvolvido por AstraZeneca para ligar a e inibir as proteínas MEK1 e MEK2, que formam junto um ponto crítico no caminho que controla a sobrevivência em curso das pilhas. Os Defeitos ao longo do caminho podem conduzir à proliferação e ao cancro aumentados de pilha, e a droga foi desenvolvida para parar esta rota importante para a progressão do tumor. “As proteínas do MEK são igualmente parte do caminho que controla a produção de HIF-1, a proteína hipóxia-relacionada envolvida em pilhas de estabilização na ausência do oxigênio,” disse Aoife M. Shannon, Ph.D., um companheiro pos-doctoral na Universidade de Manchester. “Além Disso, HIF é associado com os tumores de protecção dos efeitos da radiação”
Como um tratamento contra o cancro, a radioterapia, que trabalha danificando o ADN com radiação ionizante, é relativamente menos eficaz contra os tumores que são privados do oxigênio, ou hypoxic, os pesquisadores diz. Enquanto os tumores crescem em grandes massas, esticam a fonte disponível do oxigênio e existem em um estado hypoxic.
Shannon e seus colegas estudaram os efeitos combinados da radiação e do AZD6244 em culturas de célula cancerosa humanas do pulmão e um modelo do rato do câncer pulmonar humano, nos estudos financiados por AstraZeneca. Nos ratos encontraram que a combinação de radioterapia e de droga era mais eficaz do que uma ou outra terapia apenas. Quando a droga apenas e a terapia da combinação fizeram com que os tumores encolhessem quase a um terço de seu volume original no prazo de 10 dias, a rebrota tomou significativamente mais por muito tempo no grupo da combinação do que na droga ou nos grupos da radiação-somente.
De acordo com Shannon, seus resultados apoiam uma revelação mais adicional de AZD6244 e uma radioterapia como o regime combinado, e indicam um papel novo para AZD6244 em inibir a resposta da hipóxia do tumor.
“É que o efeito de AZD6244 em HIF assim como de crescimento do vaso sanguíneo do tumor induzido por HIF contribuiu para os efeitos notáveis da combinação,” Shannon possível disse. “É uma aproximação dobro-pontada que provavelmente seja relevante às experimentações em curso de inibidores do MEK e informe os estudos futuros.”
Identificando estratégias para aumentar as respostas induzidas por inibidores da quinase de EGFR em adenocarcinomas EGFR-dependentes do pulmão do mutante: Abstraia A 248.
Os Pesquisadores no Centro Memorável do Cancro de Sloan-Kettering desenvolveram uma estratégia para aumentar a resposta em algumas pacientes que sofre de cancro do pulmão tratadas com o inibidor da quinase da tirosina, (TKI) erlotinib do tumor, combinando o com o ABT-737, uma droga pequena da molécula que aprontasse pilhas do tumor para se submeter ao apoptosis, ou a morte celular programada.
“Aproximadamente dez por cento dos tumores das pacientes que sofre de cancro do pulmão abrigam mutações no domínio da quinase do gene epidérmico do receptor do factor (EGFR) de crescimento, e estas mutações são associadas com a sensibilidade aumentada a EGFR TKIs.” Gongo dito de Yixuan, Ph.D., um pesquisador cargo-doutoral em Sloan-Kettering Memorável. “EGFR TKIs, quando certamente benéficos, infelizmente, não curam os pacientes cujos os tumores têm estas mutações, e a resistência torna-se após o uso dos muitos tempos. Nós estamos tentando aumentar a eficácia de EGFR TKIs combinando a terapia de TKI com o ABT-737, um inibidor BCL-2.”
De acordo com o Gongo, o crescimento transformado do produto de EGFRs sinaliza que divisão de pilha descontrolada do tumor do pulmão da movimentação. A Inibição de EGFR transformado é um tratamento muito eficaz para estes tipos de câncers pulmonares, diz.