Ett team av forskare under ledning av Howard Hughes Medical Institute (HHMI) försöksledaren Linda B. Buck har funnit att ett läkemedel mot depression kan förlänga livslängden på vuxen spolmask.
Buck och kollegor Michael Petrascheck och Xiaolan Ye rapport i November 22, 2007, numret av tidskriften Nature, som antidepressiva läkemedel mianserin kan förlänga livslängden på elegans rundmasken Caenorhabditis med cirka 30 procent.
Fängslande, kan läkemedlet verkar genom att imitera effekterna av kalori begränsning, som har visat sig fördröja effekterna av åldrandet i en mängd olika djur, från maskar och flugor till däggdjur.
"Våra studier visar att livslängden förlängning av mianserin innebär mekanismer associerade med livslängd förlängning genom dietrestriktioner", sa Buck, en medlem av Basic Sciences Division på Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle. "Vi har inte en förklaring till detta. Allt vi kan säga är att om vi ger läkemedlet till kalori begränsad djur, det gör det inte öka deras livslängd ytterligare. Det tyder på samma mekanism kan vara inblandade. "
Forskarna ännu inte förstår exakt hur mianserin stavar bort effekterna av åldrande. Men läkemedlet tycks verka på samma sätt i båda C. elegans och människor: genom att blockera vissa receptorer för signalsubstansen serotonin. Serotonin är en kemikalie som cellerna använder för att kommunicera, hjälpa dem att reglera många funktioner, inklusive humör, aptit, och sinnesintryck.
Buck sa att det var en överraskning att ett läkemedel som används för att behandla depression hos människor kan förlänga livslängden i maskar. Forskarna i Buck labb fann att förutom att hämma vissa serotoninreceptorer i masken, även blockerade receptorer för en annan signalsubstans, oktopamin.
Ett antal observationer talar för att serotonin och oktopamin kan komplettera varandra på ett fysiologiskt sammanhang, förklarade Buck, med serotonin signalering närvaro av mat och oktopamin signalering sin frånvaro eller ett tillstånd av svält. C. elegans, till exempel, oftast bara lägger ägg när mat finns till hands. Men serotonin stimulerar äggläggning i brist på mat, medan oktopamin hämmar äggläggning även när maten är i närheten. Ett annat exempel på samspelet mellan de två ämnena är att farynx pumpning, den mekanism som maskar äter mat, hoppa-startade av serotonin och förhindras av oktopamin.
"I våra studier hade mianserin en mycket större hämmande effekt på serotonin receptorn än oktopamin receptorn", sade hon. "En möjlighet är att det finns en dynamisk jämvikt mellan serotonin och signalering oktopamin och tips drogen balansen i riktning mot oktopamin signalering, vilket ger en upplevd, dock inte riktiga, aktuella svält som aktiverar åldrande mekanismer nedströms dietrestriktioner."
Buck och hennes kollegor valde att fokusera på effekterna av mianserin baserat på resultaten av en sökning med hjälp av 88.000 kemikalier för agenter som förlängde giltighetstiden för nematoder. De hittade 115 sådana kemikalier. I uppföljande studier av en kemikalie, fann de ytterligare fyra föreningar, däribland mianserin, som förlängd livslängd med 20-33 procent. Alla fyra substanserna hämmar vissa typer av serotoninreceptorer hos människor.
"Vi skärmad en mängd olika kemikalier utan att veta något om dem förutom att de var små molekyler," Buck noteras. "Genom screening vuxna djur med denna mycket varierande panel bestående av föreningar, hoppades vi att identifiera läkemedel som kan öka livslängden hos vuxna, även om vissa kan ha en skadlig inverkan på utvecklingen av djuret."
Genom att identifiera läkemedel som påverkar livslängden, Buck till, kan det vara möjligt att in sig på hur dessa läkemedel verkar och bidra till en växande mängd kunskap om de genetiska mekanismerna för åldrande.
"Andra forskare har gjort vackra arbete med molekylärgenetiska metoder för att identifiera gener involverade i åldrandet", sade hon. "Vi beslöt att ta en kemisk metod. Genom att hitta kemikalier som ökar livslängden, och sedan hitta målen för dessa kemikalier, kan det vara möjligt att identifiera ytterligare gener som viktiga i åldrande. Dessutom kan den kemiska metoden pekar på läkemedel som lämpar sig för testning hos däggdjur. "
Buck sade att hennes grupp har ännu att identifiera vilka typer av celler påverkas av drogen, eftersom medan serotonin inblandade receptorerna är endast finns på neuroner, många typer av celler - inte bara celler i nervsystemet - har receptorer för oktopamin .
http://www.hhmi.org/