合理的薬物設計のための新たなボトムアップアプローチを使用して、ライス大学とテキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者が強力な抗がん剤のイマチニブを再設計している - 最高の、そのブランド名グリベックで知られている - より具体的に癌のあるタイプをターゲットにする一方、潜在的に稀な生命にかかわる心毒性の抑制。
臨床調査のジャーナルの12月3日号に掲載されるために予定されている新しい研究は、新たに再設計された薬剤は消化管間質腫瘍（GIST）に対してイマチニブと同様に有効であると大幅に運ぶことが前臨床証拠を報告心不全のリスクも少ない。
ノバルティスファーマ社によって開発されたグリベックは、慢性骨髄性白血病（CML）、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病およびGISTの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）によって承認されています。薬は、がんにリンクされている2つのタンパク質を標的に。その目標の一つは、C - Kitキナーゼで、消化器癌に縛られているタンパク質であり、そしてもう一つはBcr - Ablキナーゼ、CMLを支配する主要なタンパク質です。
イマチニブの再設計版、WBZ - 4と呼ばれる新薬は、アリエルフェルナンデス、生物工学の教授によって開発された合理的な戦略に基づいて、ライス大学でデザインされた。
"我々のボトムアップ方式の設計法は、イマチニブ以外の薬剤にも幅広く適用可能であると合理的な制御と副作用の低減を可能にする、"とFernandez氏は語る。
たとえば、WBZ - 4は最近のイマチニブ試験結果により、心不全のリスク増加と関連しているBcr - Ablタンパクの機能を阻害することなくC - Kitを標的にするよう設計された。
薬は、MDアンダーソンで製造され、テストされています。研究の努力は、がん創薬のためのライス- MDアンダーソンパートナーシップの一部です。
"イマチニブは、試験されたキナーゼのみならず、キナーゼファミリー全体に作用する、"ガブリエルロペス- Berestein氏、MDアンダーソンの実験治療学の教授は言う。 "これは我々がその構造にし、新薬の精密合成と製剤と小さいながらも重要な変更を加えることで薬剤の選択性を高めることができるという原則の素晴らしい証です。我々は正確にどのようにWBZ - 4作品を知っている。それは完全に小説ですアプローチ。"
コンピュータのモデルでは、in vitro試験、及び実験動物において、WBZ - 4は、通常のC -キット阻害でイマチニブとGIST癌の成長を停止するなど、同様に有効であることがわかった。動物実験では、心毒性のリスクが有意にイマチニブと比較してWBZ - 4と低いこともわかった。
"我々は、薬剤を再設計することで3つの基本的な目標で成功した - 我々は、c - Kitの主な影響をリフォーカス、我々はBcr - Ablタンパクへの影響を軽減し、我々はcardiotoxicitityを削減します"とFernandez氏は語る。 "我々の結果は、イマチニブの心毒性でBcr - Ablタンパクが果たす役割についてのこれまでの知見を裏付けて。"
再設計された薬剤はBcr - Ablタンパクを標的としていないので、それは慢性骨髄性白血病やフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病、ロペス- Berestein氏のノートに対する効果はありません。 C - Kitは、しかし、他のタイプの癌の原因であると考えられている。
以前の研究では、別のチロシンキナーゼの阻害を示した、JNKは、イマチニブに起因する心毒性に対して保護します。 JNKの構造は再設計された薬剤は、C - Kitに非常に似ていることを発見研究チームはまた、潜在的に心血管系保護を強化、ロペス- Berestein氏は述べ、それを阻害する。
Dana - Farber癌研究所のGeorge D. Demetri JCI誌の付随する論説でこのアプローチを賞賛する。 "このようなイマチニブやスニチニブなどのキナーゼ阻害薬の第一世代は、すでに救命治療選択肢を患者さんに提供している、とそのようなフェルナンデスらによって記載されているようなツールを使用して、将来は確かに常により良い薬剤それを構築するために明るいように見えます、ヒト癌の多くの形態を管理し、そして最終的に治すために。"安全かつ効果的に組み合わせることができます。
トーマスフォース、MD、心不全のリスクにABL阻害をimplicating Nature Medicine誌に昨年初めての調査結果を発表したトーマスジェファーソン大学医学部のウィルソン教授は、JCIの論文は薬剤開発の重要なステップであると述べた。
"我々は抗がん剤は心毒性を誘発することのできる基本的なメカニズムを解明しようとした理由は、この知識は、潜在的に離れて毒性につながる標的および経路からの薬物の開発を導くことを期待していたが、そのまま殺して腫瘍細胞を残すだろう、"Force氏は語る。 "フェルナンデスと同僚は、仕事のこの実にすばらしい研究では、これは実際に可能であることを証明してくれました。彼らの研究結果がうまくいけば、製薬会社が"合理的な薬物が再設計"（および薬剤設計）の類似のアプローチを追求することを奨励するにはこれにより、限られた毒性と抗癌活性を保持した新しい抗がん剤の開発、。"
WBZ - 4はまだ人間のテストには使用できません。人間を対象にした臨床試験の期日が設定されていません。