Un equipo internacional de investigadores dirigido por Herbert Columbia University Medical Center de Irving Comprehensive Cancer Center y la Universidad de Lund de Suecia ha, por primera vez, puso de manifiesto cómo las mutaciones en el gen BRCA1 conducir a cáncer de mama.
Los resultados muestran que una manera de BRCA1 mutaciones causan el cáncer es la anulación de un gen supresor de tumores de gran alcance conocido como PTEN.
El nuevo estudio será publicado en línea en el sitio web de Nature Genetics el 9 de diciembre de 2007: http://www.nature.com/ng . Aparecerá en la edición impresa de enero de la revista. El estudio fue dirigido por Ramon Parsons, MD, Ph.D., de la Fundación Avon, Profesor de Medicina y Patología en la Universidad de Columbia del Colegio de Médicos y Cirujanos y Åke Borg, Ph.D., profesor de oncología de la Universidad de Lund. Autor principal del artículo fue Lao Saal, Ph.D. (Ahora está terminando sus estudios de medicina en la Universidad de Columbia del Colegio de Médicos y Cirujanos).
"Estos hallazgos son muy interesantes porque desde que el vínculo se establece entre el BRCA1 y el cáncer de mama más de 10 años, se han visto frustrados por nuestra falta de comprensión acerca de cómo las mutaciones en este gen del cáncer de mama causa. Hemos sido bloqueados por nuestros limitados recursos para el tratamiento de estos cánceres, los cuales están asociados con un pronóstico muy pobre. Ahora que sabemos que PTEN está implicado, por fin tenemos un blanco para la terapia de estos tipos de cáncer, "dijo el Dr. Parsons, autor correspondiente del estudio. Dr. Parsons es director del Laboratorio de la Fundación Avon Breast Cancer Research y director del Programa de Cáncer de Mama del Centro Integral del Cáncer Herbert Irving de la Columbia University Medical Center y el Hospital NewYork-Presbyterian.
En 1997, el Dr. Parsons dirigió uno de los dos equipos que descubrió de forma independiente el PTEN, uno de los genes supresores de tumores más importantes alterado en cáncer de mama, así como en los cánceres de cerebro y próstata. PTEN se reconoce ahora que se encuentra mutado en un 30 por ciento de todos los cánceres, por lo que es el segundo gen mutado en la mayoría de cáncer después de p53. La anulación de PTEN envía una fuerte señal a favor del crecimiento de las células tumorales. Esto es a diferencia de la mutación BRCA1, que predispone a las células sólo para acumular daños genéticos y envía una señal indirecta para el crecimiento celular. "Una vez que una célula pierde PTEN, que tiene una ventaja de crecimiento sobre sus vecinos y se inicia en el camino hacia el cáncer", dijo Parsons.
Mutaciones de PTEN promover el crecimiento descontrolado de las células tumorales mediante el aumento de la actividad de una serie de diferentes proteínas en la célula conocida como la vía PTEN/PI3K. El cierre de cualquiera de estas proteínas podrían detener el crecimiento del cáncer. Terapias de investigación para cerrar las proteínas en la vía de PTEN se encuentra en Fase I de ensayos clínicos.
Cómo el mecanismo de mutación BRCA1 fue localizado
Dr. Parsons y su equipo de investigación hizo la conexión entre el BRCA1 y el gen PTEN mediante técnicas de búsqueda de rupturas cromosómicas física en el gen PTEN - una técnica que nunca antes se había utilizado. Búsquedas previas para las mutaciones de PTEN en los tumores BRCA1 se buscaron mutaciones convencionales y no se presentaba ninguna anomalía.
Los investigadores analizaron 34 biopsias tomadas de las mujeres con tumores BRCA1. El gen PTEN se había partido en dos, pero inadecuadamente reparado en alrededor de un tercio de los cánceres. En algunos casos, secciones enteras del gen estaban desaparecidas, en otros, la mitad de los genes se vuelve a unir a otras regiones en el cromosoma.
Este tipo de grandes errores cromosómicos se derivan directamente de la falta del tumor de los genes BRCA1, un gen que normalmente participa en la reparación de tales daños. En los cánceres de mama de mujeres con mutaciones BRCA1 normal, como las mutaciones en el gen PTEN grandes se han detectado en raras ocasiones.
El hallazgo podría afectar al 50% de los cánceres de mama BRCA1 y conducir a nuevos tratamientos
Dr. Parsons estima que alrededor del 50 por ciento de los cánceres de mama BRCA1 se encuentra el puerto PTEN mutado una vez un completo análisis de las mutaciones cromosómicas que se hace.
Los tumores de cáncer de mama causado por BRCA1 se conocen como de tipo basal o triple negativo ya que estos tumores falta de estrógenos, progesterona y receptores de HER2, que son necesarios para la mayoría de los tratamientos del cáncer de mama para ser eficaz. Basal-como tumores de mama se encuentran en un 10 a un 20 por ciento de las mujeres con cáncer de mama no hereditario (es decir, no causada por una mutación genética en el gen BRCA1 o otra), y los investigadores encontraron que PTEN también se pierde en la mayoría de estos los tumores de mama también.
"Nuestros resultados apuntan a PTEN como un jugador importante en el cáncer de mama, tanto hereditarias y no hereditarias de tipo basal, un hallazgo que ahora puede ser explotado para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar los resultados para las mujeres con estos tumores agresivos", dijo el Dr. Saal , que en el momento de la investigación, era un tipo de Avon Laboratorio Dr. Parsons Fundación para la Investigación de Cáncer de Mama.