Resultados de dois ensaios de fase I de ensaios de investigação vorinostat (vorinostat) em combinação com o bortezomib actividade anti-tumor preliminar em pacientes com recidiva e / ou mieloma múltiplo refratário.
Dados de um estudo mostrou que 10 de 21 (48 por cento) pacientes avaliáveis tiveram uma resposta parcial ou mínima do vorinostat e tratamento de combinação de bortezomib. Dados de um segundo estudo, patrocinado pelos Estados Unidos National Cancer Institute âmbito de um acordo de Ensaios Clínicos com Inc., Merck & Co., demonstrou 10 de 23 (43 por cento) pacientes avaliáveis tiveram uma resposta parcial ou maior a partir do tratamento combinado. Estes dados foram apresentados hoje na 49 ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia (Abstracts # 1168 e # 1172).
Estes ensaios são os primeiros a avaliar a segurança e eficácia de vorinostat como parte de um esquema de combinação em doentes com recidiva e / ou mieloma múltiplo refratário. O principal objectivo de ambos os ensaios foi determinar a dose máxima tolerada (MTD) do vorinostat em combinação com o bortezomib nestes pacientes. Bortezomib é considerado como uma opção de tratamento padrão contra o mieloma múltiplo, o uso de vorinostat nesta população de pacientes é de investigação.
"Com mais de 50.000 homens e mulheres que vivem com mieloma múltiplo, pesquisa continuada é fundamental, pois os pacientes eventualmente recaída após a sua conclusão", disse José Garcia-Vargas, MD, diretor sênior de Oncologia Clínica, Merck Research Laboratories. "Estes dados fornecem uma avaliação preliminar da combinação de vorinostat com bortezomib em pacientes com mieloma múltiplo avançado, incluindo aqueles que já tenha recebido a terapia bortezomib. Maiores estudos clínicos são necessários para confirmar estes resultados. "
Os resultados do estudo
No estudo multicêntrico aberto, escalada de dose ensaio de Fase I, um total de 24 pacientes com mieloma múltiplo recorrente ou refratário foram administrados por via oral mg bid vorinostat 200 ou 400 mg por dia durante 14 dias em combinação com o bortezomib 0,7 ou 0,9 mg/m2 IV nos dias 4, 8, 11 e 15 ou em combinação com o bortezomib 0.9, 1.1, ou 1,3 mg/m2 IV nos dias 1, 4, 8 e 11. Ciclos foram repetidos a cada 21 dias para um máximo de 8 ciclos até progressão da doença ou toxicidade intolerável. O objetivo primário foi determinar MTD, os objectivos secundários incluíram a avaliação da actividade (utilizando os critérios EBMT) e segurança e tolerabilidade do esquema de combinação. A idade média dos pacientes no estudo foi de 61 anos (45-76) eo número médio de antes terapias anti-câncer foi de 3 (escala de 1-14), com 25 por cento (n = 6) dos pacientes previamente tratados com bortezomib .
Embora o MTD ainda não foi determinado, dos 21 pacientes avaliáveis que receberam o regime de associação, avaliada através de critérios EBMT, 48 por cento tiveram um parcial (n = 5) ou mínima resposta (n = 5). Entre os seis pacientes previamente tratados com bortezomib, dois alcançaram uma resposta parcial e três tiveram uma resposta mínima. Dois pacientes apresentaram toxicidade dose-limitante (elevação AST transitória e trombocitopenia). Os mais comuns relacionados com a droga eventos adversos entre todos os pacientes foram náuseas (n = 14), trombocitopenia (n = 13), diarréia (n = 12), vômitos (n = 12), fadiga (n = 10) anemia (n = 6) e neutropenia (n = 6). Competência continua a determinar o MTD.
Na segunda fase eu estudo liderado pelo Dr. Ashraf Badros, da Universidade de Maryland, e patrocinado pela Divisão de Tratamento e Diagnóstico do Câncer, Instituto Nacional do Câncer, 23 pacientes com mieloma múltiplo recorrente ou refratário foram administrados por via oral vorinostat (100 mg, 200 mg lance, 400 mg por dia ou 500 mg por dia) nos dias 11/04, durante um período de 21 dias em combinação com o bortezomib (1,0 ou 1,3 mg/m2 IV nos dias 1, 4, 8 e 11). Ciclos foram repetidos a cada 21 dias para um máximo de 8 ciclos. Se nenhuma resposta foi observada no Ciclo 2, dexametasona 20 mg foi adicionado no dia 08/04. O objetivo primário foi determinar a atividade MTD e farmacocinéticas e farmacodinâmicas do regime de associação. Os pacientes também foram avaliados para resposta e tolerabilidade.
A idade média dos pacientes no estudo foi de 54 anos (39-78) eo número médio de tratamentos anteriores foi de 7 (escala de 3-13), com 19 pacientes previamente tratados com bortezomib.
Os resultados do estudo mostraram que o MTD para o regime de associação foi alcançado ao vorinostat 400 mg por dia durante 8 dias, mais 1,3 bortezomib mg / m2 dias 1, 4, 8 e 11, respectivamente. Quarenta e três por cento dos pacientes tiveram uma resposta parcial ou mais (1 VGPR e 9 PR) após o tratamento com o regime de associação e vorinostat bortezomib, avaliados segundo os critérios de resposta internacional uniforme para mieloma múltiplo. Entre os 19 pacientes previamente tratados com bortezomib, uma atingiram uma resposta parcial muito boa e seis tiveram uma resposta parcial. Dois pacientes apresentaram toxicidade dose-limitante (intervalo QT prolongado e fadiga). Algumas das toxicidades não-hematológicas de grau 2 e maior fadiga incluídos (n = 9), náuseas (n = 6), vômitos (n = 3), diarréia (n = 3), pneumonia (n = 3, bacterianas e RSV) , telhas (n = 2) e fibrilação atrial (n = 1).
"Com base nesses resultados iniciais apresentados pela primeira vez, a Merck está avaliando planos para acelerar testes de vorinostat em combinação com o bortezomib no cenário ensaio clínico randomizado para definir ainda mais a atividade clínica em recidiva ou refractário ao mieloma múltiplo", disse Garcia- Vargas.
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