Ein Team von Vanderbilt-Forschern haben zum ersten Mal gezeigt, dass ein neuer Typ Gentherapie, genannt RNAstörung, eine genetische Störung in einem lebenden Tier heilen kann.
Die Studie, die online Am 15. November durch die Zapfen Endokrinologie veröffentlicht wurde, zeigt, dass RNS-Störung eine Spannung der Maus „retten kann“ die genetisch ausgeführt worden ist, um ein defektes menschliches Hormon auszudrücken, das normales Wachstum behindert. Wenn das Gen, das das defekte menschliche Wachstumshormon produziert, in das Genom der Maus eingeschoben wird, bremst es auch das Wachstum der Maus. Aber, wenn ein kleines Stückchen von RNS, die die Produktion des Hormons behindert, auch hinzugefügt wird, wird die Maus zum Normal zurückgestellt.
„Sie ist sehr befriedigend gewesen, die Grund dieser genetischen Störung herauszufinden und eine Methode dann kennzeichnen, sie zu verhindern,“ sagt John Phillips, den David T. Karzon Professor von Kinderheilkunde in dem Vanderbilt-HochschulGesundheitszentrum, das menschliche Wachstumsfehlbetragstörungen seit 1978 studiert hat. Er arbeitete auf der Forschung mit Studenten im Aufbaustudium Nikki Shariat und Robin Ryther zusammen, die von Professor von Biologischen Wissenschaften James G. Patton verwiesen werden.
Wachstumshormonfehlbetrag ist geschätzt worden, um zwischen einem in 4.000 bis 10.000 Kindern aufzutreten. Er hat einige verschiedene Ursachen, aber man, der genetisch geerbt wird, wird Getrenntes Wachstums-Hormon-Fehlbetragbaumuster II und dieses ist die Person der Studie genannt.
Kinder mit IGHD-II sehen aus, ziemlich normal an der Geburt aber gewinnen nicht Gewicht oder wachsen so schnell, wie sie sollten, und ihre Knochen reifen nicht richtig. Die aktuelle Behandlung besteht aus täglichen Einspritzungen des Wachstumshormons für Jahre, bis die Patienten ihre erwachsene Höhe erreichen. Ist Nicht nur diese Behandlung, es nicht kann auch die zugrunde liegende Quelle des Problems korrigieren extrem teuer: Alterung und Tod von Zellen im pituitären Flansch, die Wachstumshormon produzieren. Infolgedessen kann sich dieser einzelne Hormonfehlbetrag zum multi-hormonalen Fehlbetrag im Laufe der Zeit entwickeln.
IGHD-II ist, was Genetiker eine dominierende negative Störung nennen. Es wird durch ein defektes Formular des menschlichen Wachstumshormons verursacht, das Wachstum selbst nicht nur nicht anregen kann, aber auch den Vorgang des normalen Wachstumshormons blockiert. „Es wirkt wie Äsops Hund in der Krippe…, die keinen Gebrauch für das Heu hat, aber hält die Kühe vom Essen,“ sagt Phillips. Einige andere geläufige dominierende negative Krankheiten umfassen Formulare des Darmkrebses, der Taubheit, der Muskeldystrophie, der Krankheit des spröden Knochens, der Nierenerkrankung und der Retinopathia pigmentosa.
Die Lichtpause für ein Protein wie Wachstumshormon wird genetisch in einer Reihe von den speziellen Abschnitten kodiert, die Exons genannt werden. Die Ausbildung in den Exons wird zuerst auf eine Länge der speziellen RNS kopiert, genannt BoteCRNS. Die BoteRNS wird auf eine Zelle in der Zelle verschoben, die ein Ribosom genannt wird, das Aminosäuren zusammen in der Ordnung verbindet, die durch die RNS-Reihenfolge festgelegt wird, um das Protein herzustellen.
Normales Wachstumshormon wird durch eine Reihe von fünf Exons produziert. Das defekte Hormon ist das Ergebnis eines verbindenen Fehlers: Es wird gemacht, indem man die Abschnitte kombiniert, die durch die ersten zwei Exons und die letzten zwei Exons codiert werden und irrtümlich den dritten Exon überspringt.
„Eine normale Person hat eine sehr kleine Menge dieses defekten Hormons - ungefähr 1 Prozent - aber Leute in den Familien mit IGHD-II produzieren 10 bis 20 bis 50 Prozent. Und je mehr, die sie machen, sie je langsamer, wachsen,“ sagt Patton.
Im Jahre 2003 stellte Mitverfasser Iain Robinson am Nationalen Institut für Medizinische Forschung in London eine transgene Maus mit dem Gen des menschlichen Wachstumshormons her, das Wachstumshormonfehlbetrag kopierte. Obgleich die geänderten Mäuse noch die Mäusewachstumshormongene enthielten, fand er, dass hohe Stufen des defekten menschlichen Wachstumshormons nicht nur ihr Wachstum aber bremsten, wirklich die Zellen im Pituitary beendeten, die Wachstumshormon produzieren.
„Dieses kam als wirkliche Überraschung: Wir dachten nie, dass ein verbindener Fehler zu Zelltod führen würde,“ sagen Patton.
Unterdessen gab Fortschritt in der RNS-Störungsforschung Patton und Phillips eine Idee, damit eine Methode diese Störung korrigiert.
In den letzten 15 Jahren haben Wissenschaftler dass die kurzen Stücke doppelsträngige RNS festgestellt, genannt Zum Schweigen bringenCRNS, Gebrauch eine Bahn, die normalerweise durch Zellen verwendet wird, um Gene zu regeln. Dieses hat eine Gelegenheit für das Entwickeln von in hohem Grade gerichteten Therapien für einige Erbkrankheiten einschließlich macular Degeneration im Auge und Viren wie Herpes und RSV-Atmungsviren zu blockieren erstellt. „Nach bestem Wissen, ist dieses, das erste mal es verwendet worden ist, um eine dominierende negative Störung in einem lebenden Tier zu korrigieren,“ sagt Patton.
Die Forscher stellten fest, dass die BoteRNS, die das defekte Hormon produzierte, eine eindeutige Unterzeichnung hatte, die indem sie den dritten Exon hergestellt wurde, übersprang. Dieses ließ das Patton-Labor eine spezifische Zum Schweigen bringenRNS herstellen, konstruiert, um mit der defekten BoteRNS eindeutig zu binden.
„Sie nannten möglicherweise dieses „, wenn Sie nicht die Meldung mögen, beenden den Boten“ Anflug,“ Phillips-Bonmote.
, die spezielle Zum Schweigen bringenRNS herstellend, war das folgende Problem, wie man sie an den pituitären Flansch entbindet, der, im Falle der Maus, die Größe eines Kornes des ungekochten Reises ist und an der Basis des Gehirns sich befindet. Als Machbarkeitsnachweis entschieden sich die Forscher, eine zweite Spannung der Maus zu erstellen, die die spezielle Zum Schweigen bringenRNS trug und sie in der Wachstumsfehlbetragspannung zusammenpaßt. Ihre Nachkommenschaft sollte den genetischen Defekt haben, der das defekte Wachstumshormon und die Zum Schweigen bringenRNS produziert, die seine Produktion sperren sollten und das Mäusewachstumshormon wirken lässt.
Das Experiment war erfolgreich. Die Nachkommenschaft wuchs normalerweise und zeigte keine Defekte in ihren Pituitaries.
Jetzt forschen die Forscher Methoden nach, ihre Zum Schweigen bringenRNS an den pituitären Flansch zu entbinden, der für die Behandlung von Menschen geeignet sein würde. Die Zellen, die Wachstumshormon produzieren, haben spezielle Empfänger, die die Zellen signalisieren, um ihre Vorräte an Wachstumshormon freizugeben. Wenn sie eine Methode herausfinden können, das Zum Schweigen bringen-RNAs zu einem Mittel zu befestigen, das an diesen Empfänger bindet, sollten sie sein, sie an die Zellen zu entbinden, in denen sie die Aktivität des defekten Wachstumshormons behindern können.
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