Ett lag av Vanderbilt forskare har visat för den första tiden att en ny typ av genterapi som kallas RNA störning, kan läka en genetisk oordning i ett levande djur.
Studien, som publicerades on-line Nov. 15 av föra journal överEndocrinologyen, visar att RNAstörning kan ”rädda” en anstränga av musen som har genetiskt iscensatts till uttryckligt ett defekt människahormon, som störer med det normalatillväxt. När genen, som producerar det defekta människatillväxthormonet, sätts in in i musens genom, hämmar den också musens tillväxt. Men, när en liten snippet av RNA, som störer med hormon produktion, tillfogas också, återställs musen till det normala.
”Har Den varit mycket satisfying att figurera ut det bakomliggande orsakar av denna genetiska oordning och identifierar därefter a långt för att förhindra det,” något att säga John Phillips, den David T. Karzon Professorn av Pediatrik på den Vanderbilt UniversitetarMedicinskt center, som har studerat oordningar för människatillväxtbrist efter 1978. Han samarbetade på forskningen med doktorander Nikki Shariat och Robin Ryther, som riktas av Professor av Biologiska Vetenskaper James G. Patton.
Tillväxthormonbristen har beräknats för att uppstå in - mellan en i 4.000 till 10.000 barn. Den har ett nummer av olikt orsakar, men man, som övertas genetiskt, kallas Isolerad typ II för TillväxtHormonBristen och denna är betvinga av studien.
Barn med IGHD-II syns ganska det normala på födelse men når inte väger eller växer som fastar, som de bör, och deras ben mognar inte riktigt. Strömbehandlingen består av dagstidninginjektionar av tillväxthormonet för år, tills tålmodina ner deras vuxna höjd. Är Inte endast denna behandling extremt dyr, det missar också för att korrigera den bakomliggande källan av problemet: försämring och död av celler i hypofyskörteln det jordbruksproduktertillväxthormon. Som ett resultat kan denna singelhormonbrist framkalla in i mång--hormonal brist med tiden.
IGHD-II är vad genetikerappellen en framträdande negationoordning. Den orsakas av ett defekt bildar av människatillväxthormonet, som inte endast inte kan stimulera tillväxt sig själv, men också kvarter handlingen av det normalatillväxthormonet. ”Agerar Den lika Aesops förföljer i mangeren…, som har inget bruk för höet men uppehällen korna från att äta,” något att säga Phillips. Någon annat vanligt framträdande negationsjukdomar inkluderar bildar av koloncancer, dövhet, muskulös dystrophy, bräcklig bensjukdom, njuresjukdom och retinitispigmentosa.
Ritningen för ett hormon för proteinnågot liknandetillväxt kodas genetiskt i en serie av sakkunnig segmenterar kallade exons. Anvisningarna i exonsna kopieras först på en längd av special RNA som kallas budbärare-RNA. Budbärare-RNAEN är rörd till en strukturera i cellen som kallas en ribosome, som anknyter amino syror i beställa som specificeras av RNAEN, ordnar tillsammans för att skapa proteinet.
Det normalatillväxthormonet produceras av en serie av fem exons. Det defekta hormonet är resultatet av ett splitsa fel: Det göras, genom att kombinera, segmenterar kodat av de första två exonsna och de sist två exonsna som hoppar over felaktigt den tredje exonen.
”Har en det normalaperson ett mycket litet belopp av detta defekta hormon - omkring 1 procent - bara folk i familjer med IGHD--IIjordbruksprodukter 10 till 20 till 50 procent. Och de gör, mer som långsammare de, växer,” något att säga Patton.
I 2003 skapade co-författare Iain Robinson på MedborgareInstitutet för Medicinsk forskning i London en transgenic mus med genen för människatillväxthormonet som duplicerade tillväxthormonbrist. Även Om de förändrade mössna innehöll fortfarande generna för mustillväxthormonet, grundar han att hög nivå av det defekta människatillväxthormonet som hämmas inte endast deras tillväxt men dödas faktiskt cellerna i hypofysen det jordbruksproduktertillväxthormon.
”Kom Detta som en verklig överrrakning: Vi tänkte aldrig, att ett splitsa fel skulle bly- till celldöd,” något att säga Patton.
Under Tiden gav framsteg i RNAstörningsforskning Patton och Phillips en idé för a långt att korrigera denna oordning.
I jumbon har 15 år, forskare realiserat, att kort stavelse lappar av dubblett-strandad RNA, kallat tysta-RNA, bruk en bana som används normalt av celler för att reglera gener. Detta har skapat ett tillfälle för framkallning av högt riktade terapier för ett nummer av inklusive macular försämring för genetiska sjukdomar i syna och till kvartervirus liksom herpes och respiratoriska virus för RSV. ”Till det bäst av vår kunskap, detta är den första tiden som det har varit van vid korrigerar en framträdande negationoordning i ett bosatt djur,” något att säga Patton.
Forskarna realiserade att budbärare-RNAEN, som producerade det defekta hormonet hade ett unikt häfte som skapades genom att hoppa over den tredje exonen. Detta tillåtet det Patton labbet som skapar en specifik tysta-RNA som unikt planläggs till röran med den defekta budbärare-RNAEN.
”Kan Du appell som detta ”, om du inte gillar meddelandet, döda budbärare” att närma sig,” Phillips spydigheter.
Efter att ha skapat den speciala tysta-RNAEN, var det nästa problemet hur man levererar den till hypofyskörteln som, i fallet av musen, är storleksanpassa av ett korn av uncooked rice och lokaliseras på basera av hjärnan. Som ett motståndskraftigt av begreppet avgjorde forskarna att skapa en understödja anstränger av musen som bar den speciala tysta-RNAEN och parar ihop dem med tillväxtbristen anstränger. Deras avkommor bör ha både det genetiskt att hoppa av som producerar det defekta tillväxthormonet och tysta-RNAEN, som bör förhindra dess produktion och att låta mustillväxthormonet agera.
Experiment var lyckat. Avkommorna växte normalt och visade att inget hoppar av i deras hypofyser.
Nu utforskar forskarna väg att leverera deras tysta-RNA till hypofyskörteln som skulle är passande för behandling av människor. Cellerna, att jordbruksproduktertillväxthormonet har speciala receptors som signalerar cellerna för att frigöra deras, lagerför av tillväxthormon. Om de kan figurera ut a långt för att fästa tysta-RNAs till en sammansättning som röror till denna receptor, dem bör vara kompetent att leverera dem till cellerna, var de kan störa med aktiviteten av det defekta tillväxthormonet.
http://www.exploration.vanderbilt.edu/