Onderzoekers van het UT Southwestern Medical Center hebben bepaald de specifieke manier waarop een destructieve eiwit bindt aan en interfereert met een molecuul dat low-density lipoproteïnen (LDL), de zogenaamde "slechte" cholesterol, uit het bloed verwijdert.
"Het praktische voordeel van deze bevinding is dat we nu kunnen zoeken naar nieuwe manieren om cholesterol te verlagen door het ontwerpen van gerichte antilichamen tegen deze interactie te verstoren", zegt Dr Jay Horton , hoogleraar interne geneeskunde en moleculaire genetica en een senior auteur van de studie, die online verschijnt deze week in de Proceedings van de National Academy of Sciences.
Het eiwit, genaamd PCSK9, is uitgegroeid tot een belangrijke regulator van "slechte" cholesterol in het bloed, aldus dr. Horton, wiens onderzoek richt zich mede op het begrijpen van de eiwit-functie.
PCSK9 verstoort de activiteit van een belangrijk molecuul genaamd de low-density lipoprotein receptor, of LDLR. Dit molecuul, die steekt uit het oppervlak van cellen, hang-op "slechte" cholesterol in het bloed en verwijdert deze door gebruik te maken het in de cellen.
De PCSK9 eiwit kan ook hechten aan de LDL-receptor. Deze binding echter triggers een keten van biochemische reacties die leidt tot de vernietiging van de LDL-receptor. Met minder receptoren beschikbaar zijn, meer "slechte" cholesterol blijft in de bloedbaan.
"Je wilt LDL-receptoren moeten LDL uit het bloed - dat is een goede zaak," Dr Horton gezegd. "Dus je wilt niet PCSK9 hebben, maar normaal functioneert op een schadelijke manier."
Te veel LDL-cholesterol in het bloed is een belangrijke risicofactor voor hart-en vaatziekten, hartaanval en beroerte, omdat het bijdraagt aan de opbouw van plaque die de wanden van slagaders klompen. Meer dan 25 miljoen mensen wereldwijd maken een klasse van geneesmiddelen genaamd statines om hun cholesterol te verlagen om binnen de aanbevolen gezond niveau.
Om te bepalen hoe PCSK9 en de LDLR fysieke interactie, de onderzoekers, onder leiding van dr. Hyock Joo Kwon , een instructeur in de biochemie, samen met dr. Johann Deisenhofer , professor in de biochemie, een onderzoeker met de Howard Hughes Medical Institute en een senior auteur van de studie. Dr Deisenhofer deelden de 1988 Nobelprijs voor de Scheikunde voor zijn werk in het ontdekken van de structuur van een belangrijk eiwit dat betrokken is bij de fotosynthese.
Met behulp van X-stralen weerkaatst kristallen uit zowel PCSK9 en een deel van de LDLR eiwit gemaakt, identificeerden de onderzoekers kleine regio's die van elk eiwit hechten aan elkaar. Ze creëerde vervolgens een gedetailleerde structurele model van het gebied.
"Het lijkt erop die delen zijn absoluut essentieel voor de interactie te laten plaatsvinden," Dr Horton gezegd.
De onderzoekers zijn nu het ontwerpen van antilichamen en kleine ketens van peptiden - de bouwstenen van eiwitten - die het vermogen om vastlopen in de interactie tussen LDLR en PCSK9 hebben.
Eerdere studies Dr Horton's hebben aangetoond dat muizen die PCSK9 hebben LDL-cholesterol minder dan de helft van die van normale muizen.