Prevenir Alzheimer de desenvolvimento é uma meta de Rafael Kopan, Ph.D., professor de biologia molecular e farmacologia da Universidade Washington School of Medicine.
A planta musgo (Physcomitrella patens) estudados no laboratório de Ralph S. Quatrano, Ph.D., Professor Spencer T. Olin e presidente do departamento de biologia WUSTL no Campus Danforth, pode polegadas Kopan direção a esse objetivo. Veja como.
O presenilina gene em mamíferos fornece a atividade catalítica de uma enzima chamada de gama secretase, que se unirá, ou cortes, Notch proteínas importantes, Erb4 ea proteína precursora amilóide (APP), todos os componentes chave de canais de comunicação que as células usam para arbitrar funções durante o desenvolvimento . Dois genes ocorrem em mamíferos nos quais mutações causam um início mais precoce da doença de Alzheimer. Um deles é APP, onde um fragmento da proteína se acumula em placas amilóides, associadas com a doença. Outro local comum para as mutações é encontrado em presenilina (PS) proteínas. A enzima gama secretase contém PS e trabalha para eliminar as proteínas preso na membrana celular.
Esta enzima com o PS no seu núcleo medeia duas decisões celular. Um deles é para cortar APP e como um subproduto, gerar o peptídeo ruim associado com o Alzheimer, o outro é cortar a proteína Notch em resposta a estímulos específicos. Notch é livre para entrar no núcleo das células onde participa na regulação da expressão do gene normal. Sem atividade Notch, um mamífero não tem chance de viver.
Notch é uma parte de curto alcance canal de comunicação de mamíferos, e durante anos foi conhecida por ter uma relação de trabalho com PS. No entanto, Notch está ausente em células vegetais, e presenilina função em plantas permaneceu misteriosa até Quatrano pesquisador pós-doutorado, Abha Khandelwal, Ph.D., da Universidade de Washington chegou e estava interessado em entender a transdução de sinal em plantas.
"Quando eu procurei a literatura, a planta de vias de transdução de sinal não foram muito bem documentados como são as contrapartidas de mamíferos, como Notch", disse Khandelwal. "Enquanto isso, meu marido Dilip Chandu, Ph.D., estava trabalhando no laboratório Kopan interessado em maneiras de estudar as funções de presenilina sem a interferência de sua Notch substrato predominante."
Isto encorajou Khandelwal para procurar o gene PS nos genomas de plantas, incluindo o recentemente seqüenciado genoma musgo (Physcomitrella patens), para os quais o laboratório Quatrano teve acesso. Além da presenilina Arabidopsis conhecida, ela descobriu o gene em Physcomitrella e perguntou: "Qual é o PS a fazer de musgo" É agindo como uma enzima ou tem uma função diferente ""
Formando uma colaboração
"Moss, como o fermento, tem essa grande capacidade onde você pode realmente escolher um gene e removê-lo, transformam-lo ou substituí-la por um outro gene de qualquer fonte. Esta abordagem é como começamos a perceber o valor de um gene ea função de musgo ", disse Quatrano, que era um líder mundial no sentido de obter o musgo genoma seqüenciado. "É um excelente sistema de forma experimental discernir a função do gene por causa dessa propriedade, bem como outros que nós e um consórcio mundial se desenvolveram ao longo dos últimos anos. "
Assim, a colaboração nasceu. Ao envolver-se a experiência da equipe no laboratório Kopan, o laboratório passou a Quatrano começar a experimentar com PS no musgo, que finalmente resultou em um projeto frutífera combinados, os resultados do que foi recentemente publicado na Proceedings of the National Academy of Science. Khandelwal começou a remover presenilina, eo resultado foi uma mudança de uma óbvia fenótipo. Moss presenilina falta parecia diferente, crescendo com retas, filamentos rígidos em vez de filamentos curvo e torcido como o musgo dos pais com o gene presenilina intacta.
"Isso mostrou o gene tem uma função óbvia de que, obviamente, não exige Notch. Nós simplesmente não sabemos exatamente o que é ainda, mas propusemos uma hipótese a ser testada ", disse Quatrano.
O fenótipo despertou o interesse Kopan: Ele viu o potencial de olhar para o papel de presenilina independente de Notch. Khandelwal e Chandu tomou o fenótipo, comutada para fora um formulário de mamíferos de presenilina para o fenótipo, e resgatou-lo. Da mesma forma, inserir o gene musgo em células de mamíferos resultaram na reversão algumas das perdas sofridas pelas células animais sem função presenilina, atestando que as proteínas humanas e musgo tinha uma função evolutiva conservada.
"No musgo, estavam quase intercambiáveis", disse Quatrano. "Isto sugere que a presenilina tem um papel fora da via Notch e pode fornecer pistas em sistemas de mamíferos quanto ao seu papel principal, independente de seu substrato em células de mamíferos."
"Ficamos surpresos ao perceber que os genes de musgo e os seres humanos eram não só estruturalmente conservadas, mas também compartilhada funções semelhantes", disse Khandelwal.