Wetenschappers van het Wistar Institute hebben samengewerkt aan een belangrijke stap vooruit in het begrijpen van een gen regulator die bijdraagt aan een aantal van de dodelijkste vormen van kanker bij de mens.
Het hoogtepunt van 10 jaar werk, hun onderzoek maakt de weg vrij voor de ontwikkeling van nieuwe kankertherapieën.
Gedurende een groot deel van zijn leven, het DNA dat zich in elk van onze cellen bestaat in een inactieve vorm, opgeslagen in dicht geknoopt structuren in de celkern. Daar wordt het DNA opgewonden spoel-achtige rond eiwitten genaamd histonen, die binden aan en beperken van de DNA-activiteit. Voor een cel om een gen, veel eiwitten, de zogenaamde transcriptiefactoren, werken in overleg te scheiden DNA van de histonen te activeren. Een familie van transcriptiefactoren zijn enzymen bekend als hoeden, of histon acetyltransferases, welke overdracht acetaat groepen op de histonen.
Wistar wetenschappers, in samenwerking met onderzoekers van de Johns Hopkins University School of Medicine, hebben een belangrijke vooruitgang in het begrijpen van de structuur en de functie van een toets HAT enzym p300/CBP.
Tegenstelling tot de meeste hoeden, die de expressie van slechts een paar genen reguleren, is p300/CBP betrokken bij de activering van een grote verscheidenheid van genen. Daarnaast, afwijkende p300/CBP activiteit bijdraagt aan de alvleesklier, dikke darm, en longkanker - een van de dodelijkste vormen van kanker bij de mens - als maag-en schildklierkanker en leukemie wat. Naast het optreden als een oncoproteïne door het bevorderen van tumoren, p300/CBP ook kan onderdrukken tumoren.
Deze ongewone eigenschappen hebben p300/CBP tot een van de meest bestudeerde enzymen in de HAT familie, en een doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe anti-kanker medicijnen, zegt Ronen Marmorstein, Ph.D., een professor in de genexpressie en Verordening Program bij Wistar en een senior auteur en de overeenkomstige auteur van de studie. Philip A. Cole aan de Johns Hopkins is ook een senior auteur en de overeenkomstige auteur.
"Het is ongebruikelijk om een HAT dat zo is betrokken bij kanker, en nog meer ongewoon om een die zowel tumor suppressor en oncoproteïne activiteiten heeft hebben", Marmorstein zegt.
In een rapport gepubliceerd in het 14 februari nummer van het tijdschrift Nature, Marmorstein, Cole en hun collega's de details van hun ontrafeling van de drie-dimensionale structuur van een p300/CBP HAT domein, of segment, gebonden aan een klein molecuul dat zijn activiteit remt . De studie toont ook hoe de bindingsplaats en chemische mechanisme van het enzym in staat stellen om een grote verscheidenheid van genen reguleren.
p300/CBP is al lang bekend om zijn vermogen om andere transcriptiefactoren te betrekken in het reguleren van genexpressie. Ongeveer 10 jaar geleden, toen wetenschappers ontdekten dat p300/CBP ook histonacetyltransferase activiteit had, Marmorstein en zijn groep begon te werken aan de drie-dimensionale structuur te bepalen.