Mga siyentipiko sa Institute Ang Wistar collaborated sa isang pangunahing maaga sa pag-unawa ng isang gene regulator na contributes sa ilang ng deadliest cancers sa tao.
Ang paghantong ng 10 taon 'na gawain, ang kanilang mga pananaliksik paves ang paraan para sa pagbuo ng mga bagong kanser therapies.
Habang magkano ng buhay nito, ang DNA na namamalagi sa bawat isa sa aming mga cell umiiral sa isang di-aktibo form, na naka-imbak sa loob nang makapal knotted kaayusan sa ang cell nucleus. Doon, ang DNA ay sugat ulak-nais sa paligid proteins na tinatawag na histones, na magbigkis at higpitan ang aktibidad sa DNA. Para sa isang cell upang buhayin ang isang gene, maraming mga proteins, na tinatawag na pagkasalin kadahilanan, gumagana sa konsiyerto sa hiwalay DNA mula sa mga histones. Isang pamilya ng mga kadahilanan ng pagkakakopya mga enzymes na kilala bilang mga sumbrero, o histone acetyltransferases, kung saan transfer asetato group papunta sa histones.
Wistar siyentipiko, nakikipagtulungan sa mga mananaliksik sa Johns Hopkins University School of Medicine, gumawa ng malaking advance sa-unawa ng istraktura at pag-andar ng isang key sumbrero ng enzyme na tinatawag na p300/CBP.
Hindi tulad ng karamihan ng mga sumbrero, na mangasiwa ang expression ng mga lamang ng ilang mga genes, p300/CBP ay kasangkot sa ang activation ng isang malawak na iba't-ibang mga genes. Sa karagdagan, ang nagkaligaw p300/CBP activity contributes sa pancreatic, colon, at kanser sa baga - kabilang sa mga deadliest cancers sa tao - pati na rin ng o ukol sa sikmura at teroydeo kanser at ilang mga leukemias. Bilang karagdagan sa kumikilos bilang isang oncoprotein sa pamamagitan ng pagtataguyod ng mga tumors, p300/CBP ring pigilan ang mga tumors.
Ang mga hindi pangkaraniwang katangian ginawa p300/CBP isa ng ang pinaka-aral enzymes sa pamilya ng sumbrero, at isang target na para sa pagbuo ng mga bagong gamot na anti-kanser, sabi ni Ronen Marmorstein, Ph.D., isang propesor sa Gene Expression at regulasyon Program sa Wistar at isang senior may-akda at mga kaukulang may-akda sa ang pag-aaral. Philip A. Cole sa Johns Hopkins din ang isang senior may-akda at kaukulang may-akda.
"Ito ay hindi pangkaraniwang na magkaroon ng isang sumbrero na kaya implicated sa kanser, at kahit mas hindi pangkaraniwang na magkaroon ng isa na may parehong pamamaga suppressor at mga gawain ng oncoprotein," Marmorstein sabi.
Sa isang ulat na inilathala sa ang isyu sa Pebrero 14 ng journal Nature, Marmorstein, Cole at ang kanilang mga kasamahan detalye ng kanilang elusidasyon ng tatlong-dimensional na istraktura ng isang domain ng sumbrero ng p300/CBP, o segment, nakasalalay sa isang maliit na Molekyul na inhibits nito aktibidad . Ang pag-aaral Ang ay nagpapakita kung paano ang mga umiiral na site at chemical mekanismo ng enzyme paganahin ang mga ito upang mangasiwa ng isang malawak na iba't-ibang ng genes.
p300/CBP ay mahaba ay kilala para sa kanyang kakayahan na kasangkot ang iba pang mga kadahilanan ng pagkakakopya sa ipinaguutos ng gene expression. Halos 10 taon na ang nakalipas, kapag natuklasan ng mga siyentipiko na p300/CBP din ay histone acetyltransferase aktibidad, Marmorstein at ang kanyang grupo ay nagsimulang trabaho upang matukoy ang kanyang tatlong-dimensional na istraktura.
Subalit paglutas na istraktura ay hindi madaling gawa. Ang mga mananaliksik na tinangka upang lumikha ng mga kristal ng p300/CBP upang pag-aralan ang paggamit ng x-ray crystallography, ang isang malawak na ginamit analytical pamamaraan kung saan ang x-ray ay beamed sa kristal na naglalaman ng mga protina ng interes. Ang tatlong-dimensional na istraktura ng crystallized protina ay deduced sa pamamagitan ng pag-aaral ng pattern ng x-ray pagdidiprakt sanhi ng-aayos ng mga atoms sa protina ang kristal.
Marmorstein at ang kanyang mga kasamahan nagastos taon sinusubukan upang gawing kristal p300/CBP-proseso ang isang ginawa excruciatingly mahirap sa pamamagitan ng ugali ng protina sa mawalan ng functional form nito sa paghihiwalay para sa pagkikristal.
Noong 2004 ang isang pambihirang tagumpay ay ginawa kapag ang Paul Thompson, ang isang Postdoctoral kapwa sa laboratoryo Cole sa ang oras at kamay-akda ng kasalukuyang pag-aaral, natuklasan kung bakit ang protina ang gumanap kaya mahina: p300/CBP hindi gumagana lamang sa acetylate histones ngunit din acetylates mismo.