Forskare vid The Wistar institutet har samarbetat på ett stort framsteg i förståelsen en gen regulator som bidrar till några av de dödligaste cancer hos människor.
Kulmen på 10 års arbete, banar sin forskning väg för utveckling av nya cancerbehandlingar.
Under stora delar av sin livstid, finns DNA som finns i alla våra celler i en inaktiv form, lagras inuti tätt knuten strukturer i cellkärnan. Det är DNA såret spool-liknande runt proteiner som kallas histoner, som binder till och begränsa DNA verksamhet. För en cell för att aktivera en gen, många proteiner, kallade transkriptionsfaktorer, samverkar för att separera DNA från histoner. En familj av transkriptionsfaktorer är enzymer som kallas HATTAR, eller histon acetyltransferases, som överför acetat grupper på histoner.
Wistar forskarna samarbetar med forskare vid Johns Hopkins University School of Medicine, har gjort ett stort framsteg i förståelsen av struktur och funktion en viktig HAT enzym som kallas p300/CBP.
Skillnad från de flesta hattar, som reglerar uttrycket av endast ett fåtal gener, är p300/CBP involverade i aktivering av en mängd olika gener. Dessutom bidrar avvikande p300/CBP aktivitet till bukspottkörteln, tjocktarms-och lungcancer - bland de dödligaste cancerformer hos människan - liksom mag-och sköldkörtelcancer och vissa leukemier. Förutom att agera som en onkoprotein genom att främja tumörer, p300/CBP också kan hämma tumörer.
Dessa ovanliga egenskaper har gjort p300/CBP en av de mest studerade enzymerna i hatten familjen, och ett mål för att utveckla nya läkemedel mot cancer, säger Ronen Marmorstein, Ph.D., professor i Gene Expression och förordning Program vid Wistar och en ledande författare och motsvarande författare på studien. Philip A. Cole vid Johns Hopkins är också en ledande författare och motsvarande författare.
"Det är ovanligt att ha en hatt som så är inblandade i cancer, och ännu mer ovanligt att ha en som har både tumörsuppressorgen och aktiviteter onkoprotein" Marmorstein säger.
I en rapport som offentliggjordes i februari 14 numret av tidskriften Nature, Marmorstein, Cole och deras kollegor detalj deras klargörande av den tredimensionella strukturen av ett p300/CBP HAT domän, eller segment, bunden till en liten molekyl som hämmar dess aktivitet . Studien visar också hur bindningsstället och kemiska mekanism av enzymet gör det möjligt att reglera en mängd olika gener.
p300/CBP har länge varit känt för sin förmåga att involvera andra transkriptionsfaktorer att reglera genuttrycket. Cirka 10 år sedan, när forskare upptäckte att p300/CBP också hade histoner acetyltransferas aktivitet, började Marmorstein och hans grupp arbetar för att bestämma dess tredimensionella struktur.
Men att lösa denna struktur var ingen enkel uppgift. Forskarna försökte att skapa kristaller av p300/CBP att analysera med hjälp av röntgenkristallografi, en allmänt använd analytisk teknik där röntgenbilder strålade på kristaller som innehåller protein av intresse. Den tredimensionella strukturen av kristalliserat protein härleds genom att analysera mönster av röntgendiffraktion som orsakas av arrangemang av atomer i proteinet kristall.
Marmorstein och hans kollegor i åratal försökt att kristallisera p300/CBP - en process som gjort otroligt svårt av proteinets tendens att förlora sin funktionell form på isolering för kristallisering.
År 2004 ett genombrott gjordes när Paul Thompson, en forskarassistent i Cole laboratoriet vid den tiden och medförfattare till den aktuella studien upptäckte varför det protein som utförs så dåligt: p300/CBP inte bara fungerar till acetylate histoner men även acetylates själv.