Dua sebelumnya tidak terhubung kanker mempromosikan tim protein hingga menyergap penekan tumor kritis dengan mengusir dari inti sel dan kemudian menandainya untuk kematian oleh mekanisme protein merobek-robek, tim yang dipimpin oleh ilmuwan di University of Texas MD Anderson Cancer Center laporan dalam edisi 10 Februari Nature Cell Biology.
Makalah ini adalah yang pertama untuk menerangi mekanisme serangan terhadap FOXO3a, anggota keluarga forkhead dari protein penekan tumor, catatan penulis senior Mien-Chie Hung, Ph.D., ketua Departemen MD Anderson Onkologi Molekuler dan Seluler.
"Kita tahu bahwa FOXO3a tidak aktif pada sekitar 80 persen dari tumor payudara, dan itu mungkin tidak aktif pada tumor padat lainnya karena tiga jalur onkogenik utama secara terpisah target itu," kata Hung. "Implikasinya adalah bahwa aktivasi forkhead akan menjadi sasaran terapi yang besar karena itu akan menjadi kuat penekan tumor."
Hung dan rekan difokuskan pada efek dari jalur sinyal RAS-ERK, yang dikenal untuk mempromosikan pertumbuhan tumor dan proliferasi. FOXO3a dan sepupu lainnya forkhead memiliki struktur tertentu - kotak forkhead - yang memungkinkan mereka untuk terhubungkan dengan DNA. Mereka adalah faktor transkripsi, mengaktifkan atau menindas gen target yang terlibat dalam penekanan tumor dan memperbaiki kerusakan DNA.
Tim menunjukkan dalam serangkaian percobaan laboratorium yang menempel ERK gugus fosfat ke tiga lokasi yang spesifik pada FOXO3a. Versi terfosforilasi dari FOXO3a dibajak keluar dari inti, sehingga tidak bisa lagi melakukan pekerjaan menyalin penekan tumor-gen.
Masukkan protein onkogenik kedua, MDM2. MDM2, tim ini menunjukkan, hanya mengakui versi terfosforilasi dari FOXO3a. Dengan melampirkan string menargetkan protein yang dikenal sebagai ubiquitins dengan supresor tumor terfosforilasi, MDM2 tanda untuk perusakan oleh jalur degradasi ubiquitin-proteasome.
"Kedua ERK dan MDM2 yang terkenal oncoproteins, tetapi kolaborasi mereka sebelumnya tidak diketahui," kata Hung.