To tidligere unconnected kreft-fremme proteiner laget opp til bakholdsangrep en kritisk tumor suppressor ved evicting det fra cellens kjerne og deretter merke det for død av et protein-shredding mekanisme, et team ledet av forskere ved The University of Texas MD Anderson Cancer Center rapporter i 10 februar utgaven av Nature Cell Biology.
Papiret er den første til å belyse en mekanisme for angrep på FOXO3a, et medlem av forkhead familien til tumor-undertrykke proteiner, notater senior forfatter Mien-Chie Hung, Ph.D., leder av MD Anderson Institutt for molekylær og Cellular Oncology.
"Vi vet at FOXO3a inaktiveres i om lag 80 prosent av brystkreft svulster, og at det er sannsynlig å være inaktivert i andre solide svulster fordi tre store onkogene pathways separat target det," Hung sa. "Implikasjonen er at forkhead aktivering vil være en stor terapeutisk mål fordi det ville være en kraftig tumor-suppressor".
Hung og kolleger fokusert på effekten av RAS-ERK signalveien, som er kjent for å fremme tumorvekst og spredning. FOXO3a og andre forkhead fettere har en bestemt struktur - det forkhead boksen - som tillater dem å få kontakt med DNA. De er transkripsjonsfaktorer, aktivere eller undertrykke target gener involvert i tumor undertrykkelse og DNA-skade reparasjon.
Teamet viser i en serie laboratorieeksperimenter som ERK festes fosfat grupper til tre spesifikke områder på FOXO3a. Denne fosforylert versjon av FOXO3a er kapret utenfor kjernen, så det kan ikke lenger gjøre jobben sin transkribere tumor-undertrykke-gener.
Angi andre onkogene protein, MDM2. MDM2, teamet viser, anerkjenner kun den fosforylert versjon av FOXO3a. Ved å feste en streng av targeting proteiner kjent som ubiquitins til fosforylert tumor suppressor, merker MDM2 det for ødeleggelse av ubiquitin-proteasome nedbrytning veien.
"Både ERK og MDM2 er velkjente oncoproteins, men samarbeidet var tidligere ukjent," Hung sa.