Voor geruime tijd nu, wetenschappers de zogenaamde hexosamine traject - een kleine kant bedrijf van de belangrijkste suiker verwerking onderneming binnen een cel - verdacht betrokken te worden bij de ontwikkeling van insulineresistentie.
Maar ze kon nooit helemaal hun vinger op het onderliggende mechanisme.
Nu, onderzoekers van het Salk Instituut voor biologische Studies hebben blootgelegd de lang-mist moleculaire link: het enzym OGT (afkorting voor O-linked ß-N-acetylglucosamine transferase), de laatste in een lijn van enzymen die shuttle suikers via het hexosamine traject.
Hun studie bleek dat OGT de rem op insuline signalering slams spoedig nadat insuline branden de machines die trekt glucose uit de bloedstroom tot en eekhoorns het weg binnen lever of stashes de overtollige energie in vet pads.
"Voor het eerst we een echte inzicht hebben in hoe de insuline signalering systeem is ingeschakeld en af," zegt Howard Hughes medische onderzoeker Ronald M. Evans, Ph.D., een professor in het Salk Instituut van gen expressie laboratorium, die onder leiding van de studie die wordt weergegeven in de Feb. 21 kwestie van aard.
Hij hoopt dat "Dit zou kunnen leiden tot een nieuwe klasse van insuline-sensibiliserende drugs die los van de rem en laat een beetje langer werken insuline."
Wanneer insuline de receptor op het celoppervlak bindt zet het uit een cascade van intracellulaire signalen wat resulteert in de productie van PIP3, een molecule gespecialiseerde lipide dat meesterbreinen een heel leger van moleculen die samenwerken om te synthetiseren en bewaar koolhydraten, lipiden en eiwitten. "Maar draaien op een fysiologisch proces is slechts de helft van het verhaal," verklaart Evans. "Je moet ook instructies die de cel om de versneller uitstappen en zet op de rem vertellen."
Postdoctoraal onderzoeker en eerste auteur Xiaoyong Yang, Ph.D., ontdekt dat PIP3 beide overziet. Zijn experimenten is gebleken dat binnen minuten activering van de insuline signalering netwerk coaxes OGT uit de kern en het cytoplasma. Het reist naar het plasma-membraan en haken met PIP3.
"Het gebruikt een roman PIP3 bindend domein om te interageren met de dezelfde lipide dat enkel op het systeem draaide," beschrijft Xiaoyong. "Nadat OGT is aangeworven om het plasma membraan begint het uitschakelen van het systeem."
Het volbrengt deze taak door tagging belangrijke leden van het netwerk insuline signalering met suiker moleculen, specifiek O-linked ß-N-acetylglucosamine of O-GlcNAc, die door het hexosamine traject worden geproduceerd.