“Abbiamo identificato una connessione chiave delle vie di segnalazione nella cascata degli eventi che piombo alla sepsi. Ciò definisce un punto cruciale in cui il sistema immunitario si sviluppa a spirale fuori controllo per causare la sepsi severa e dove c'è un'opportunità per intervento terapeutico,„ dice il Professor Wolfram Ruf della Ricerca di Scripps, che piombo la ricerca con il suo collega postdottorale Frank Niessen.
I Loro risultati sono pubblicati nell'avanzamento del 27 febbraio, emissione online della Natura.
Ruf ed i suoi colleghi hanno identificato una nuova conversazione trasversale che fa partecipare il sistema vascolare di coagulazione e le celle sicure nel sistema immunitario. Interrompendo questa conversazione trasversale, potevano salvare i mouse dalla morte dovuto sepsi. Sebbene non ci sia garanzia questo successo preclinico tradurrà in terapie umane, questi esperimenti di prova-de-principio possono migliorare la diagnosi delle sindromi eterogenee di sepsi e rendere le droghe potenti per curare la gente che soffre da sepsi.
Una Malattia Severa e Rapida
La Sepsi è una malattia severa, rapida, drammatica e spesso interna causata tramite un'infezione batterica in modo schiacciante che entra nella circolazione sanguigna. Questi batteri d'invasione producono le endotossine ed altri prodotti chimici tossici che avviano una risposta infiammatoria diffusa della risposta immune innata del sistema-un che è necessaria, poichè risulta, perché senza l'infiammazione, l'organismo non può combattere fuori l'infezione batterica.
Purtroppo, questa infiammazione può anche svilupparsi a spirale fuori controllo piombo alla scossa settica. Durante la sepsi, l'infiammazione avvia la coagulazione diffusa nella circolazione sanguigna. Questa coagulazione può bloccare i vasi sanguigni negli organi vitali, morenti di fame gli organi di ossigeno e danneggiante li. Gli organi possono più ulteriormente essere danneggiati quando il sangue comincia scorrere ancora perché il rivestimento dei vasi sanguigni rimane colante dovuto le citochine infiammatorie e danneggia tramite coagulazione intravascolare. Ciò piombo all'edema, l'accumulazione di liquido in tessuti e che permette che le celle immuni escano la circolazione sanguigna ed entrino nel tessuto. Dentro i tessuti, le celle immuni possono causare l'errore dell'organo e di gravi danni. Frequentemente, la funzione vitale dei reni ed i polmoni sono commoventi.
La sindrome di Sepsi può essere fulminante o prolungata a quando i pazienti non possono fare fronte e recuperare dalle infezioni severe. In Generale, la prognosi per sepsi è terribile. È una delle cause della morte principali per sia gli infanti che gli adulti negli Stati Uniti e, secondo il Centri Per Il Controllo E La Prevenzione Delle Malattie (CDC), hanno rappresentato l'anno scorso solo- di più di 33.000 morti nel 2004 per cui le statistiche complete sono disponibili.
I Numerosi approcci terapeutici a trattare la sepsi sono stati provati con gli anni. Per molti anni, la sola opzione era di amministrare potente, antibiotici di vasto-spettro per gestire l'infezione batterica. Prima che questi siano amministrati, tuttavia, era spesso troppo tardi. Gli antibiotici non hanno pregiudicato le tossine batteriche attuali nella circolazione sanguigna e non potrebbero ricambiare che cosa è sembrato essere un auto perpetuando la risposta infiammatoria quella risultati da queste tossine. Gli approcci Terapeutici che tentano di diminuire l'infiammazione sono risultato rendere la gente meno abbiente che essi erano senza trattamento perché quelle terapie compromettono la risposta immunitaria, unshackling i batteri nel trattamento.
Un Altro approccio possibile ad intervento comprende sfruttare la connessione fra coagulazione ed immunità e gli anticoagulanti sono risultato essere un efficace trattamento nella sepsi severa. Negli ultimi anni, gli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) hanno approvato un modulo recombinante proteina attivata la C (Xigris) per il trattamento della sepsi, che è creduta per lavorare, in parte, gestendo la coagulazione. Tuttavia, altri anticoagulanti sono venuto a mancare nei test clinici e gli esperimenti recenti in mouse indicano che Xigris protegge l'endotelio vascolare direttamente con la segnalazione delle cellule, piuttosto che la coagulazione di regolamentazione.
Una Nuova Visualizzazione di Sepsi
La cascata di coagulazione è un meccanismo ben controllato destinato soprattutto per impedire la perdita di sangue dovuto la lesione, ma egualmente aberrante è attivata nelle malattie come Ebola e sepsi. Sebbene il collegamento fra coagulazione ed infiammazione sia una che gli scienziati hanno conosciuto circa per anni, le molecole esatte che connettono la coagulazione alla risposta infiammatoria nella sepsi sono rimanere un mistero. Ruf ed i suoi colleghi, volenti capire il trattamento, si sono girati verso i mouse knockout che mancano segnalando i ricevitori per gli enzimi di coagulazione, chiamati i ricevitori attivati proteasi (PARs).
Specificamente, hanno trovato che i mouse che mancano di PAR1, anche conosciuto come il ricevitore della trombina, erano meno probabili morire da sepsi. Sorprendente, gli animali di PAR1-deficient inizialmente sono diventato molto malati una volta esposti all'endotossina, ma recuperati più rapidamente da infiammazione sistematica e quindi sfuggiti alla complicazione micidiale della sindrome di sepsi. È risultato che i mouse normali potrebbero anche essere salvati dalla morte quando hanno ricevuto le droghe farmacologiche che bloccano il ricevitore PAR1 o le dosi elevate molto degli inibitori di coagulazione. Questo intervento terapeutico riusciva, anche quando l'infiammazione già aveva alzato. Questi esperimenti hanno fornito la prima bugna per indicare che è la componente di segnalazione delle cellule della cascata di coagulazione sindromi infiammatorie sistematiche severe di quella risposta di grilletti.