“Nós identificamos uma conexão chave de caminhos da sinalização na cascata dos eventos que conduzem à sepsia. Isto define um ponto crucial aonde o sistema imunitário espirale fora do controle para causar a sepsia severa e onde há uma oportunidade para a intervenção terapêutica,” diz o Professor Volfrâmio Ruf da Pesquisa de Scripps, que conduziu a pesquisa com seu companheiro pos-doctoral Frank Niessen.
Seus resultados são publicados no avanço do 27 de fevereiro, introdução em linha da Natureza.
Ruf e seus colegas identificaram uma conversa transversal nova que envolve o sistema vascular da coagulação e as determinadas pilhas no sistema imunitário. Interrompendo esta conversa transversal, podiam salvar ratos da morte devido à sepsia. Embora não há nenhuma garantia este sucesso pré-clínico traduzirá em terapias humanas, estas experiências do prova--princípio podem melhorar o diagnóstico de síndromes heterogêneas da sepsia e render drogas poderosos para tratar os povos que sofrem da sepsia.
Uma Doença Severa, Veloz
A Sepsia é uma doença severa, veloz, dramática, e frequentemente fatal causada por uma infecção bacteriana opressivamente que entre na circulação sanguínea. Estas bactérias de invasão produzem endotoxinas e outros produtos químicos tóxicos que provocam uma resposta inflamatório difundida da resposta imune inata do sistema-um que é necessária, como se constata, porque sem a inflamação, o corpo não pode lutar fora a infecção bacteriana.
Infelizmente, esta inflamação pode igualmente espiralar fora do controle que conduz a choque séptico. Durante a sepsia, a inflamação provoca coagulação difundida na circulação sanguínea. Esta coagulação pode obstruir vasos sanguíneos nos órgãos vitais, morrendo de fome os órgãos do oxigênio e danificando os. Os órgãos podem mais ser danificados quando o sangue começa fluir outra vez porque o forro dos vasos sanguíneos permanece gotejante devido aos cytokines inflamatórios e danifica pela coagulação intravenosa. Isto conduz ao edema, o acúmulo do líquido nos tecidos e permite que as pilhas imunes retirem a circulação sanguínea e entrem no tecido. Dentro dos tecidos, as pilhas imunes podem causar a falha severa de dano e do órgão. Freqüentemente, a função vital dos rins e os pulmões são afetados.
A síndrome da Sepsia pode ser fulminante ou prolongado quando os pacientes não podem lidar com e recuperar das infecções severas. Total, o prognóstico para a sepsia é extremo. É uma das causas de morte principais para infantes e os adultos nos Estados Unidos, e, de acordo com os Centros para o Controlo e Prevenção de Enfermidades (CDC), esclareceram o ano passado sozinho- de mais de 33.000 mortes em 2004 para que as estatísticas completas estão disponíveis.
As aproximações terapêuticas Numerosas a tratar a sepsia foram tentadas ao longo dos anos. Por muitos anos, a única opção era administrar poderosos, antibióticos do largo-espectro para controlar a infecção bacteriana. Antes que estes fossem administrados, contudo, estava frequentemente demasiado atrasada. Os antibióticos não afectaram as toxinas bacterianas existentes na circulação sanguínea, e não poderiam opr-se o que pareceu ser um auto perpetuando a resposta inflamatório essa resultados destas toxinas. As aproximações Terapêuticas que tentam reduzir a inflamação provaram fazer povos mais ruins fora de do que elas eram sem tratamento porque aquelas terapias comprometem a resposta imune, unshackling as bactérias no processo.
Uma Outra aproximação possível à intervenção envolve explorar a conexão entre a coagulação e a imunidade, e os anticoagulantes provaram ser um tratamento eficaz na sepsia severa. Nos últimos anos, os E.U. Food and Drug Administration (FDA) aprovaram um formulário de recombinação da proteína ativada C (Xigris) para tratar a sepsia, que é acreditada para trabalhar, na parte, controlando a coagulação. Contudo, outros anticoagulantes falharam nos ensaios clínicos e as experiências recentes nos ratos indicam que Xigris protege o endothelium vascular directamente com a sinalização da pilha, um pouco do que a coagulação de regulamento.
Uma Ideia Nova da Sepsia
A cascata da coagulação é um mecanismo firmemente controlado projetado primeiramente impedir a perda de sangue devido a ferimento, mas é activada igualmente aberrante nas doenças como Ebola e sepsia. Embora a relação entre a coagulação e a inflamação é uma que os cientistas conheceram aproximadamente por anos, as moléculas exactas que conectam a coagulação à resposta inflamatório na sepsia permaneceram um mistério. Ruf e seus colegas, querendo compreender o processo, giraram para os ratos do KO que faltam sinalizando os receptors para enzimas da coagulação, chamados os receptors ativados protease (PARs).
Especificamente, encontraram que os ratos que faltam PAR1, igualmente conhecido como o receptor do thrombin, eram menos prováveis morrer da sepsia. Surpreendentemente, os animais de PAR1-deficient tornaram-se inicialmente muito doentes quando expor à endotoxina, mas recuperados mais rapidamente da inflamação sistemática e escapados desse modo a complicação mortal da síndrome da sepsia. Despejou que os ratos normais poderiam igualmente ser salvados da morte quando receberam as drogas farmacológicas que obstruem o receptor PAR1 ou as doses muito altas de inibidores da coagulação. Esta intervenção terapêutica era bem sucedida, mesmo quando a inflamação tinha repicado já. Estas experiências forneceram o primeiro indício para indicar que é o componente da sinalização da pilha da cascata da coagulação síndromes inflamatórios sistemáticas severas dessa resposta dos disparadores.