SATB1 is een kerndieproteïne goed - voor zijn essentiële rol in het regelen van genuitdrukking tijdens de differentiatie en de activering van de cellen van T wordt gekend, die tot het maken een zeer belangrijke speler in het immuunsysteem.
Maar SATB1 heeft nu een donkerdere kant geopenbaard: het is een essentiële bijdragende factor in de agressiefste vormen van borstkanker.
De kankercellen van de Borst hebben metastatisch SATB1 nodig om te worden; metastase -- het stadium wanneer de cellen vanaf de originele tumor breken en aan andere delen van het lichaam uitspreiden -- is de definitieve stap van stevige tumorvooruitgang en is de gemeenschappelijkste doodsoorzaak in kankerpatiënten.
„In borsttumors, herprogrammeert SATB1 het genoom om de uitdrukking van honderden genen te veranderen, bevorderend de tumorgroei en de metastase,“ zegt Terumi kohwi-Shigematsu, een wetenschapper in de Afdeling van de Wetenschappen van het Leven van het Nationale Laboratorium van Lawrence Berkeley van het Ministerie van Energie die, met haar collega's, SATB1 ontdekte en zijn vele functies sindsdien onderzocht. Zij zegt, „de rol SATB1 in borstkanker is een nieuw paradigma voor de vooruitgang van maniertumors.“
Kohwi-Shigematsu, die met hye-Jung Han van het Laboratorium van Berkeley en Yoshinori Kohwi, en met Jose Russo van het Centrum van Kanker van de Jacht van de Vos in Philadelphia werken, vond dat wanneer SATB1 in een borsttumor wordt ontdekt, kanker hoogst waarschijnlijk zal te vorderen of terug te komen.
Voorts door SATB1 in de anders nonmetastatic cellen van borstkanker te introduceren, kunnen de invasieve tumors in muizen worden veroorzaakt; omgekeerd, schaft het verwijderen van SATB1 uit metastatische cellen niet alleen metastase en tumor de groei in muizen af maar ook komt cellen in vitro op hun normale verschijning terug. De onderzoekers hebben deze en andere bevindingen in 13 Maart, de kwestie van 2008 van Aard gepubliceerd.
Hoe SATB1 werkt
Kohwi-Shigematsu en Kohwi identificeerden oorspronkelijk een klasse van de opeenvolgingen van DNA zij basis-unpairing gebieden, (BURs) het vinden riepen dat de geleide Groep van kohwi-Shigematsu tot de ontdekking van „speciale bij-Rijke opeenvolgings bindende proteïne 1“ (SATB1). SATB1 bindt aan BURs in double-stranded DNA door de de fosfaat-backbone van BURs distinctieve structuur te erkennen. BURs bevat ongebruikelijke opeenvolgingscontexten die gemakkelijk openritsen om de individuele bundels van DNA bloot te stellen.
Als kern architecturale proteïne, vormt SATB1 wat kohwi-Shigematsu een „3 D chickenwire netwerk“ binnen de kern van de cel roept. SATB1 ankerschromosomen aan zijn kooi-als structuur door BURs in de doelgenen te binden, zo dienend als een soort „lijm“ voor deze genen. SATB1 vouwt en remodelleert chromatin -- ineengestrengelde DNA en de proteïnen die chromosomen vormen -- in nieuwe vormen, die zelfs verre delen van het genoom voor gecoördineerde controle van genuitdrukking en regelgeving bijeenbrengen.
SATB1 ook regelt histone globaal status in chromatin door histone-zichwijzigende enzymen aan de doel-gen plaatsen aan te werven. Histones zijn de proteïnen waarrond DNA in chromatin als draad op een spoel gekronkeld is; histone de status maakt de opeenvolgingen van DNA voor transcriptie toegankelijk of ontoegankelijk.
Vroeg, werd de capaciteit SATB1 om genuitdrukking te regelen geïdentificeerd kritiek aan T-cell ontwikkeling. Hoewel kohwi-Shigematsu en haar collega's verscheidene andere celtypes hebben gevonden die SATB1 gebruiken om chromatin een nieuwe vorm te geven en genuitdrukking op een gelijkaardige manier te regelen, wordt SATB1 niet uitgedrukt in alle cellen. SATB1 schijnt bijzonder belangrijk in cellen die hun functie moeten veranderen -- zoals vele vooroudercellen, met inbegrip van thymocytes die de cellen van T worden. En aangezien moeten de kankercellen doen metastatische cellen worden.
„Hye-Jung Han van onze die groep door twee dozijnen borst-cel lijnen, met inbegrip van normale menselijke epitheliaale cellen“ te bekijken is begonnen -- de epitheliaale cellen zijn de soort die de voeringen van holle klieren in de borst vormen -- „en zowel zegt de nonmetastatic als metastatische cellen van borstkanker,“ kohwi-Shigematsu. „Slechts drukten de metastatische cellen SATB1, met de agressiefste cellen die van borstkanker de hoogste niveaus van de proteïne tonen uit.“
De onderzoekers onderzochten meer dan 2.000 menselijke primaire het weefselsteekproeven van borstkanker waarvoor de klinische follow-upstudies beschikbaar waren. De hoogste niveaus van SATB1 waren in steekproeven van patiënten de van wie overlevingstijden het kortst waren geweest; de patiënten de van wie tumorsteekproeven geen uitdrukking SATB1 over het algemeen hadden hadden langere overlevingstijden.
De analyse toonde aan dat een hoog niveau van uitdrukking SATB1 alleen een uitstekende indicator van slechte prognose is -- onafhankelijke van of de cellen van borstkanker reeds aan de lymfeknopen op het tijdstip van diagnose uitzaaiing.
SATB1 neemt bevel
De reden waarom SATB1 een goede voorspellende teller is is omdat SATB1 de cellen van borstkanker om invasief ertoe aanzet te worden, zoals die door zowel studies in vitro wordt geopenbaard als in vivo.
De onderzoekers voerden studies in vitro van hoogst metastatische cellenvariëteiten uit, die uitdrukking SATB1 verminderen door het gebruik van shRNAs, „kort-haarspeld-zichmengt“ RNAs, die dramatisch de invasieve capaciteit deze cellen verminderde en ook hun capaciteit voor de losse groei verminderde -- een noodzaak als de uitzaaiing kankercellen door de bloed en lymfeschepen moeten reizen.