SATB1 ist ein Kernprotein, das für seine entscheidende Rolle in regelnder Genexpression während der Unterscheidung und der Aktivierung von T-Zellen weithin bekannt ist und stellt es einen Spielmacher im Immunsystem her.
Aber SATB1 hat jetzt eine dunklere Seite aufgedeckt: es ist ein wesentlicher beitragender Faktor in den aggressivsten Formen des Brustkrebses.
Brustkrebszellen müssen SATB1 metastatisch werden; Metastase -- die Stufe, wenn Zellen weg von dem ursprünglichen Tumor brechen und zu anderen Körperteilen ausbreiten -- ist der letzte Schritt der festen Tumorweiterentwicklung und ist die meiste gemeinsame Sache des Todes bei Krebspatienten.
„In den Brusttumoren, reprograms SATB1 das Genom, um den Ausdruck von Hunderten von den Genen zu ändern und fördern Tumorwachstum und -metastase,“ sagt Terumi Kohwi-Shigematsu, ein Wissenschaftler in der Biowissenschafts-Abteilung der Abteilung Nationalen Laboratoriums des Lawrence Berkeley der Energie, die, mit ihren Kollegen, SATB1 entdeckte und seit dem seine vielen Funktionen nachgeforscht hat. Sie sagt, „SATB1'S-Rolle im Brustkrebs ist ein neues Paradigma für die Methode, die Tumoren weiterkommen.“
Kohwi-Shigematsu, arbeitend mit dem Hye-Jung Han Berkeley-Labors und Yoshinori Kohwi und mit Jose Russo der Fox-Verfolgungs-Krebs-Mitte in Philadelphia, gefunden, dass, wenn SATB1 in einem Brusttumor entdeckt wird, Krebs in hohem Grade wahrscheinlich ist weiterzukommen oder wiederzukehren.
Außerdem durch die Einführung von SATB1 in andernfalls nonmetastatic Brustkrebszellen, können invasive Tumoren in den Mäusen verursacht werden; andererseits SATB1 von den metastatischen Zellen löschend nicht nur schafft Metastasen- ab und Tumorwachstum in den Mäusen aber bringt auch Zellen zu ihrem normalen Aussehen in vitro zurück. Die Forscher haben diese und andere Ergebnisse im Punkt Am 13. März 2008 der Natur veröffentlicht.
Wie SATB1 arbeitet
Kohwi-Shigematsu und Kohwi kennzeichneten ursprünglich eine Klasse DNA-Sequenzen, die sie Basis-unpairing Regionen riefen (BURs), finden das führten Kohwi-Shigematsus Gruppe zur Entdeckung „speziellen An-reichen Reihenfolgenbindeproteins 1" (SATB1). SATB1 bindet an BURs in doppelsträngiger DNS, indem es die des BURs unterscheidende Phosphatrückgrat Zelle erkennt. BURs enthalten ungewöhnliche Reihenfolgenzusammenhänge, die betriebsbereit öffnen, um einzelne Stränge DNS freizulegen.
Als Kernarchitekturprotein bildet SATB1, was Kohwi-Shigematsu ein „3 D-chickenwire Netz“ innerhalb des Kernes der Zelle nennt. SATB1 verankert Chromosomen an seiner Käfig ähnlichen Zelle, indem es das BURs in den Zielgenen, so in der Umhüllung als Art „Kleber“ für diese Gene begrenzt. SATB1 faltet und gestaltet den Chromatin um -- die verflochtene DNS und die Proteine, die Chromosomen bilden -- in die neuen Formen sogar entfernte Teile des Genoms zu koordinierter Regelung der Genexpression und der Regelung zusammen holend.
SATB1 auch regelt global Histonstatus im Chromatin, indem es Histon-Abänderungsenzyme zu den Zielgen Orten einzieht. Histone sind die Proteine, um die DNS im Chromatin wie Gewinde auf einer Spule gedreht ist; Histonstatus macht DNA-Sequenzen zugänglich oder unzugänglich für Übertragung.
Früh wurde SATB1'S-Fähigkeit, Genexpression zu regeln gekennzeichnet, wie kritisch zur T-zelligen Entwicklung. Obgleich Kohwi-Shigematsu und ihre Kollegen einige andere Zellbaumuster gefunden haben, die SATB1 verwenden, um Chromatin umzugestalten und Genexpression auf eine ähnliche Art zu regeln, wird SATB1 nicht in allen Zellen ausgedrückt. SATB1 scheint in den Zellen besonders wichtig, die ihre Funktion ändern müssen -- wie viele Progenitorzellen tun, einschließlich die thymocytes, die zu T-Zellen machen. Und wie Krebszellen tun müssen, um zu metastatische Zellen zu machen.
„Hye-Jung Han unserer Gruppe begann, indem er betrachtete zwei Dutzend Brustzellenzeilen, einschließlich normale menschliche Epithelzellen“ -- Epithelzellen sind die Art, die die Futter von hohlen Flanschen in der Brust bilden -- „und nonmetastatic und metastatische Brustkrebszellen,“ sagt Kohwi-Shigematsu. „Nur die metastatischen Zellen drückten SATB1 aus, wenn die aggressivsten Brustkrebszellen die höchsten Stände zeigen, des Proteins.“
Die Forscher geprüft über 2.000 menschlichen Hauptbrustkrebs-Gewebeproben, für die klinische Folgestudien erhältlich waren. Die höchsten Stände von SATB1 waren in den Proben von den Patienten, deren Überlebenszeiten am kürzesten gewesen waren; Patienten, deren Tumorproben keinen Ausdruck SATB1 hatten, hatten im Allgemeinen längere Überlebenszeiten.
Die Analyse zeigte, dass eine hohe Stufe des Ausdrucks SATB1 an sich ein ausgezeichneter Anzeiger der schlechten Prognose ist -- Unabhängiger von, ob Brustkrebszellen bereits zu den Lymphknoten zu der Zeit der Diagnose metastasized.
SATB1 nimmt Befehl
Der Grund, warum SATB1 eine gute prognostische Markierung ist, ist, weil SATB1 Brustkrebszellen treibt, um invasiv zu werden, wie durch in vitro und in vivo aufgedeckt Studien.
Die Forscher führten die in-vitrostudien von in hohem Grade metastatischen Zellformen durch und verringerten Ausdruck SATB1 durch den Gebrauch von shRNAs, „kurz-Haarnadel-Störungs“ RNAs, das drastisch die invasive Kapazität dieser Zellen verringerte und auch ihre Kapazität für unabhängiges Wachstum verringerte -- eine Notwendigkeit, wenn metastasierende Krebszellen, sich durch das Blut und die Lymphgefäße zu bewegen sind.