SATB1 è una proteina nucleare ben nota per il suo ruolo cruciale nell'espressione genica di regolamentazione durante la differenziazione e l'attivazione delle celle di T, rendentegi un attore chiave nel sistema immunitario.
Ma SATB1 ora ha rivelato un lato più scuro: è un fattore di contributo essenziale nei moduli più aggressivi di cancro al seno.
Le celle di Cancro al seno hanno bisogno di SATB1 di diventare metastatico; metastasi -- la fase quando le celle si rompono a partire dal tumore originale e si spargono ad altre parti del corpo -- è la tappa finale della progressione solida del tumore ed è la maggior parte della causa comune della morte in malati di cancro.
“Nei tumori del petto, SATB1 riprogramma il genoma per cambiare l'espressione delle centinaia di geni, promuovendo crescita e la metastasi del tumore,„ dice Terumi Kohwi-Shigematsu, uno scienziato nella Divisione di Scienze Biologiche Del Dipartimento Per L'Energia il Laboratorio Nazionale del Lawrence Berkeley Che, con i suoi colleghi, ha scoperto SATB1 e da allora ha studiato le sue numerose funzioni. Dice, “il ruolo di SATB1 nel cancro al seno è un nuovo paradigma per il modo che i tumori progrediscono.„
Kohwi-Shigematsu, lavorante con il Hye-Jung Han del Laboratorio di Berkeley e Yoshinori Kohwi e con Jose Russo del Centro del Cancro di Inseguimento di Fox in Filadelfia, trovato che quando SATB1 è individuato in un tumore del petto, il cancro è altamente probabile progredire o ricorrere.
Inoltre, presentando SATB1 nelle celle di cancro al seno altrimenti nonmetastatic, i tumori dilaganti possono essere indotti in mouse; per contro, rimuovendo SATB1 dalle celle metastatiche non solo abolisce la crescita del tumore e della metastasi in mouse ma egualmente restituisce le celle al loro aspetto normale in vitro. I ricercatori hanno pubblicato questi ed altri risultati nell'emissione del 13 marzo 2008 della Natura.
Come SATB1 funziona
Kohwi-Shigematsu e Kohwi originalmente hanno identificato la classe A di sequenze che del DNA hanno chiamato le regioni della base-unpairing (BURs), trovando quello piombo il gruppo di Kohwi-Shigematsu alla scoperta “della proteina obbligatoria 1" di sequenza ricca speciale (SATB1). SATB1 lega a BURs in DNA a doppia elica riconoscendo la struttura distintiva della fosfato-spina dorsale del BURs. BURs contiene i contesti insoliti di sequenza che aprono la chiusura lampo di prontamente per esporre i diversi fili del DNA.
Come proteina architettonica nucleare, SATB1 si forma che cosa Kohwi-Shigematsu chiama “una rete del chickenwire di 3 D„ dentro il nucleo della cella. SATB1 ancora i cromosomi alla sua struttura del tipo di gabbia legando il BURs nei geni dell'obiettivo, così in servizio come genere “di colla„ per questi geni. SATB1 profilatura e ricostruisce la cromatina -- il DNA e le proteine intrecciati che formano i cromosomi -- nelle nuove forme, riunenti anche le parti distanti del genoma per il controllo coordinato di espressione genica e del regolamento.
SATB1 egualmente globalmente regolamenta lo stato dell'istone nella cromatina reclutando gli enzimi dimodificazione ai luoghi del obiettivo-gene. Gli Istoni sono le proteine intorno a cui il DNA in cromatina è ferito come il thread su una bobina; lo stato dell'istone rende le sequenze del DNA accessibili o inaccessibili per trascrizione.
Nella fase iniziale, la capacità di SATB1 di regolamentare l'espressione genica è stata identificata come critica allo sviluppo A Cellula T. Sebbene Kohwi-Shigematsu ed i suoi colleghi abbiano trovato parecchi altri tipi delle cellule che usano SATB1 per rimodellare la cromatina e regolamentare l'espressione genica in un simile modo, SATB1 non è espresso in tutte le celle. SATB1 sembra particolarmente importante in celle che devono cambiare la loro funzione -- come fanno molte celle del progenitore, compreso i thymocytes che si trasformano nelle celle di T. E come le celle cancerogene devono fare per trasformarsi nelle celle metastatiche.
“Hye-Jung Han del nostro gruppo ha cominciato esaminando due dozzina righe della petto-cella, compreso le celle epiteliali umane normali„ -- le celle epiteliali sono il genere che formano i rivestimenti delle ghiandole vuote nel petto -- “e sia celle di cancro al seno nonmetastatic che metastatiche,„ Kohwi-Shigematsu dice. “Soltanto le celle metastatiche hanno espresso SATB1, con le celle di cancro al seno più aggressive che mostrano i livelli elevati della proteina.„
I ricercatori esaminati oltre 2.000 campioni di tessuto primari umani del cancro al seno per cui gli studi di approfondimento clinici erano disponibili. I livelli elevati di SATB1 erano in campioni dai pazienti di cui i tempi di sopravvivenza erano stati più brevi; i pazienti di cui i campioni del tumore non hanno avuti espressione SATB1 hanno avuti generalmente tempi maggiori di sopravvivenza.
L'analisi ha indicato che un ad alto livello dell'espressione SATB1 da sè è un indicatore eccellente della prognosi difficile -- indipendente di se le celle di cancro al seno già si sono riprodotte per metastasi ai linfonodi ai tempi della diagnosi.
SATB1 cattura il comando
La ragione per la quale SATB1 è un buon indicatore prognostico è perché SATB1 determina le celle di cancro al seno per diventare dilagante, come rivelatore sia da in vitro che in vivo studi.
I ricercatori hanno svolto gli studi in vitro sulle linee cellulari altamente metastatiche, diminuenti l'espressione SATB1 con l'uso degli shRNAs, RNAs “d'interferenza„, che ha diminuito drammaticamente la capacità dilagante di queste celle ed egualmente ha diminuito la loro capacità per la crescita slegata -- una necessità se le cellule tumorali metastatiche devono attraversare through il sangue ed i vasi linfatici.