SATB1 er en kjernefysisk protein kjent for sin avgjørende rolle i regulering av genuttrykket under differensiering og aktivering av T-celler, noe som gjør det til en sentral aktør i immunsystemet.
Men SATB1 har nå avdekket en mørkere side: det er en viktig medvirkende faktor i de mest aggressive formene for brystkreft.
Brystkreft celler trenger SATB1 å bli metastatisk; metastasering - scenen når cellene bryte bort fra den opprinnelige svulsten og spre seg til andre deler av kroppen - er siste trinn av solid tumor progresjon og er den vanligste dødsårsaken i kreft pasienter.
"I brystsvulster, SATB1 omprogrammerer genomet til å endre uttrykket av hundrevis av gener, fremme tumorvekst og metastasering," sier Terumi Kohwi-Shigematsu, en vitenskapsmann i Life Sciences Division of Department of Energys Lawrence Berkeley National Laboratory, som sammen med hennes kolleger, oppdaget SATB1 og har siden etterforsket sine mange funksjoner. Hun sier: "SATB1 rolle i brystkreft er et nytt paradigme for hvordan svulster fremgang."
Kohwi-Shigematsu, som arbeider med Berkeley Lab er Hye-Jung Han og Yoshinori Kohwi, og med Jose Russo av Fox Chase Cancer Center i Philadelphia, fant at når SATB1 blir oppdaget i et bryst svulst, er kreft høyst sannsynlig til fremgang eller komme tilbake.
Videre, ved å innføre SATB1 inn ellers nonmetastatic brystkreft celler, kan invasive svulster bli indusert i mus; omvendt, fjerne SATB1 fra metastatisk celler ikke bare avskaffer metastasering og tumorvekst i mus, men returnerer også celler til sin normale utseende in vitro. Forskerne har publisert disse og andre funn i 13 mars 2008 utgaven av Nature.
Hvordan SATB1 virker
Kohwi-Shigematsu og Kohwi opprinnelig identifisert en klasse av DNA-sekvenser de kalte base-oppheve paring regioner (BURS), et funn som ledet Kohwi-Shigematsu gruppe til oppdagelsen av "spesielle AT-rik sekvens bindende protein 1" (SATB1). SATB1 binder seg til BURS i dobbel-strandet DNA ved å anerkjenne BURS 'særegne fosfat-ryggraden struktur. BURS inneholder uvanlige sekvensen sammenhenger som lett unzip å eksponere DNA individuelle strenger.
Som et kjernefysisk arkitektonisk protein, skjemaer SATB1 hva Kohwi-Shigematsu kaller en "3 D chickenwire nettverk" inne i kjernen av cellen. SATB1 ankere kromosomer til sine bur-lignende struktur ved deling av BURS i målet genene, og dermed fungerer som et slags "lim" for disse genene. SATB1 folder og remodels den kromatin - de sammenflettede DNA og proteiner som danner kromosomer - til nye former, og bringer selv fjerne deler av genomet sammen for samordnet kontroll av genekspresjon og regulering.
SATB1 også regulerer globalt histone status i kromatin ved å rekruttere histone-modifisere enzymer til målet-gen loci. Histoner er proteiner rundt som DNA i kromatin er sår som tråd på en spole; histone status gjør DNA-sekvenser tilgjengelige eller utilgjengelige for transkripsjon.
Tidlig på, var SATB1 evne til å regulere genuttrykket identifisert som kritiske til T-celle utvikling. Selv Kohwi-Shigematsu og hennes kolleger har funnet flere andre celletyper som bruker SATB1 å omforme kromatin og regulere genuttrykket på en lignende måte, er SATB1 ikke uttrykt i alle celler. SATB1 synes spesielt viktig i celler som må endre sin funksjon - som gjør mange stamceller, inkludert thymocytter som omdannes til T celler. Og som kreftceller må gjøre for å slå inn metastatisk celler.
"Hye-Jung Han vår gruppe startet med å se på to dusin bryst-cellelinjer, inkludert normal menneskelig epitelceller» - epitelceller er den typen som danner linings av hule kjertler i brystet - "og både nonmetastatic og metastatisk brystkreft celler, "Kohwi-Shigematsu sier. "Bare metastatisk cellene uttrykte SATB1, med de mest aggressive brystkreft celler som viser de høyeste nivåene av protein."
Forskerne undersøkte mer enn 2000 mennesker primær brystkreft vevsprøver for hvilke kliniske oppfølgingsstudier var tilgjengelige. De høyeste nivåene av SATB1 var i prøver fra pasienter der overlevelse ganger hadde vært kortest; pasienter med tumorprøver hadde ingen SATB1 uttrykk generelt hatt lengre overlevelse ganger.
Analysen viste at et høyt nivå av SATB1 uttrykk i seg selv er en utmerket indikator på dårlig prognose - uavhengig av om brystkreft celler har allerede spredning til lymfeknuter på tidspunktet for diagnosen.
SATB1 tar kommandoen
Grunnen til at SATB1 er en god prognostisk markør er fordi SATB1 stasjoner brystkreft celler til å bli invasiv, som avslørt av både in vitro og in vivo studier.
Forskerne utførte in vitro studier av svært metastatisk cellelinjer, redusere SATB1 uttrykk gjennom bruk av shRNAs, "short-hårnål-forstyrrer" RNA, som dramatisk reduserte invasive kapasitet på disse cellene, og også redusert sin kapasitet for unattached vekst - en nødvendighet hvis metastasering kreftceller er å reise gjennom blod og lymfeårer.