SATB1 é uma proteína nuclear bem conhecida pelo seu papel crucial na regulação da expressão gênica durante a diferenciação e ativação de células T, tornando-o um jogador-chave no sistema imunológico.
Mas SATB1 agora revelou um lado negro: é um fator essencial que contribui para as formas mais agressivas de câncer de mama.
Células de câncer de mama precisa para se tornar SATB1 metastático; metástase - a fase em que as células romper com o tumor original e se espalhou para outras partes do corpo - é a etapa final da progressão do tumor sólido e é a causa mais comum de morte no câncer pacientes.
"Nos tumores de mama, SATB1 reprograma o genoma para alterar a expressão de centenas de genes, promovendo o crescimento do tumor ea metástase", diz Terumi Kohwi-Shigematsu, um cientista da Divisão de Ciências da Vida do Departamento de Lawrence Energia Berkeley National Laboratory, que, com seus colegas, descobriram SATB1 e desde então tem investigado as suas muitas funções. Ela diz: "O papel SATB1 em câncer de mama é um novo paradigma para o progresso tumores caminho."
Kohwi-Shigematsu, trabalhando com Han Berkeley Lab Hye-Jung e Kohwi Yoshinori, e com José Russo do Fox Chase Cancer Center, na Filadélfia, descobriu que quando SATB1 é detectado em um tumor de mama, o câncer é altamente provável que progredir ou recorrer.
Além disso, através da introdução de SATB1 em células cancerosas de outra forma não metastático de mama, tumores invasivos pode ser induzida em camundongos e, inversamente, a remoção de células metastáticas SATB1 não só abole metástases e crescimento do tumor em ratos, mas também retorna células à sua aparência normal in vitro. Os pesquisadores publicaram esses e outros achados na 13 março de 2008 da revista Nature.
Como funciona SATB1
Kohwi-Shigematsu e Kohwi originalmente identificado uma classe de seqüências de DNA que chamaram-base desemparelhar regiões (BURS), uma descoberta que grupo liderado Kohwi-Shigematsu para a descoberta de "proteína seqüência especial AT-ricos binding 1" (SATB1). SATB1 liga a BURS em double-stranded DNA, reconhecendo a estrutura BURS 'fosfato de backbone-distintivo. BURS conter contextos seqüência incomum que prontamente unzip para expor vertentes individual do DNA.
Como uma proteína nuclear arquitetural, SATB1 formas que Kohwi-Shigematsu chama de "3 D chickenwire rede" dentro do núcleo da célula. SATB1 cromossomos âncoras para a sua estrutura tipo gaiola por amarrar as brocas nos genes-alvo, servindo assim como uma espécie de "cola" para estes genes. SATB1 dobras e remodela a cromatina - o DNA entrelaçados e proteínas que formam os cromossomos - em formas novas, trazendo até mesmo partes distantes do genoma em conjunto para o controle coordenada da expressão gênica e regulação.
SATB1 também globalmente regula status de histonas na cromatina através do recrutamento de histonas modificando-as enzimas para o gene alvo loci. Histonas são as proteínas em torno do qual DNA na cromatina é enrolado como um fio em um carretel, estado histona torna seqüências de DNA acessíveis ou inacessíveis para a transcrição.
Logo no início, a capacidade SATB1 para regular a expressão do gene foi identificado como fundamental para o desenvolvimento de células T. Embora Kohwi-Shigematsu e seus colegas descobriram vários outros tipos de células que utilizam SATB1 para remodelar a cromatina e regulam a expressão gênica de maneira similar, SATB1 não é expressa em todas as células. SATB1 parece particularmente importante nas células que devem mudar sua função - como fazem as células progenitoras muitos, incluindo os timócitos que se transformam em células T. E como as células cancerosas devem fazer para se transformar em células metastáticas.
"Hye-Jung Han do nosso grupo começou por olhar para duas dúzias de mama linhas celulares, incluindo células epiteliais humanas normais" - as células epiteliais são do tipo que forma os forros das glândulas oco no peito - "e ambos não metastático e metastático células de câncer de mama ", Kohwi-Shigematsu diz. "Somente as células metastáticas expressa SATB1, com as células da mama mais agressivo de câncer com os maiores níveis da proteína."
Os pesquisadores examinaram mais de 2.000 humana primária de mama câncer de amostras de tecido para que o acompanhamento clínico estudos estavam disponíveis. Os maiores níveis de SATB1 estavam em amostras de pacientes cuja sobrevivência vezes tinha sido mais curto, os pacientes cujo tumor amostras tinham nenhuma expressão SATB1 em geral tinham maior tempo de sobrevida.
A análise mostrou que um alto nível de SATB1 expressão por si só é um excelente indicador de mau prognóstico - independentemente de células de câncer de mama já metástase para os linfonodos no momento do diagnóstico.
SATB1 assume o comando
A razão pela qual SATB1 é um marcador de bom prognóstico é porque SATB1 drives células cancerosas da mama se tornar invasoras, como revelado por ambos in vitro e in vivo.
Os pesquisadores realizaram estudos in vitro de linhas celulares altamente metastáticas, reduzindo SATB1 expressão através do uso de shRNAs, "short-hairpin-interferir" RNAs, que reduziu drasticamente a capacidade invasiva das células e também reduziu sua capacidade de crescimento independente - um necessidade, se as células cancerosas são metástase para viajar através do sangue e vasos linfáticos.