Bijna 80 jaar geleden, merkte de wetenschapper Otto Warburg op dat de kankercellen energiemetabolisme op een bepaalde manier uitvoeren dat van normale volwassen cellen verschillend is.
Vele later decennia, werd deze observatie geëxploiteerd door werkers uit de gezondheidszorg om tumors beter te visualiseren de weergave gebruikend van het HUISDIER (de technologie van de positonemissie). Maar het is niet geweten precies hoe de tumorcellen deze afwisselende metabolische prestatie uitvoeren, noch het werd geweten of was dit proces essentieel voor de tumorgroei.
Nu, helpen twee documenten die in 13 verschijnen Maart kwestie van de dagboekAard deze vragen beantwoorden. Geleid door onderzoekers op Deaconess van Beth Israël Medisch Centrum (BIDMC) en de Medische School van Harvard, vinden de documenten dat het metabolische proces dat om effect is gekomen genoemd te worden Warburg essentieel voor de snelle groei van tumors, is en de vorm van M2 van pyruvate kinase (PKM2) identificeert, een enzym betrokken bij suikermetabolisme, als belangrijk mechanisme achter dit proces. Deze ontdekking kon een doel voor de ontwikkeling van toekomstige kankertherapie verstrekken.
„Met deze studie hebben wij een fundamentele vraag betreffende de capaciteit van tumorcellen om ons snel beantwoord te groeien en te verspreiden,“ verklaart hogere auteur Lewis Cantley, Doctoraat, Directeur van het Centrum van Kanker bij BIDMC en Professor van de Biologie van Systemen op de Medische School van Harvard.
De Metabolische regelgeving in snel het groeien weefsels, zoals foetale weefsel of tumors, is verschillend van dat van normaal volwassen weefsel, verklaart Cantley. „Door aërobe glycolyse, of het effect Warburg, veroorzaken de kankercellen energie door glucose aan veel hogere tarieven op te nemen dan andere cellen terwijl, tezelfdertijd gebruikend een kleinere fractie van de glucose voor energieproductie. Dit staat kankercellen toe om meer als foetale cellen te functioneren, die de uiterst snelle groei.“ bevorderen Dit unieke metabolische bezit van kankercellen heeft geleid tot het succes van de weergave van het HUISDIER als kankeropsporing; omdat de radioactieve die glucose in patiënten voorafgaand aan het weergaveexamen wordt ingespoten bij voorkeur door glucose-hongerige tumorcellen wordt opgenomen, worden de gebieden van hoog glucosebegrijpen getoond dramatisch op het aftasten van het HUISDIER.
Gebruikend het nieuw proteomic scherm om nieuwe phosphotyrosine bindende proteïnen te identificeren, bepaalden Cantley en zijn collega's eerst dat PKM2 aan phosphotyrosine-bevattende peptides kan binden. „Die Wij merkten op dat in tegenstelling tot de vormen van pyruvate kinase in de meeste normale volwassen weefsels worden gevonden, slechts PKM2, die in foetale cellen wordt gevonden, met phosphotyrosine in wisselwerking stond,“ verklaren Cantley. „Dit vinden was bijzonder interessant omdat de vorige rapporten hadden aangetoond dat deze die vorm van M2 de pyruvate kinasevorm door alle kankercellen wordt gebruikt.“ was
om de implicaties van deze ontdekking te begrijpen, scheepten Cantley en zijn medeauteurs daarna op experimenten in om het belang van PKM2 aan kankercellen te evalueren. Redenerend dat het tumorweefsel pyruvate kinaseuitdrukking van volwassen M1 isoform aan embryonale M2 isoform schakelt, voerden zij het immunoblotting en immunohistochemistry analyse van talrijke kankercellenvariëteiten, de modellen van borstkanker en menselijke dubbelpuntkanker uit bevestigen, die dat PKM2 de enige die vorm van pyruvate kinase in kankerweefsel wordt gevonden was.
De auteurs haalden toen PKM2 uitdrukking in menselijke kankercellenvariëteiten neer en drukten in plaats daarvan de volwassen M1 vorm uit. Deze schakelaar van de foetale vorm van M2 aan volwassen M1 isoform leidde tot verminderde lactaatproductie en verhoogde zuurstofconsumptie - een omkering van het effect Warburg.
„Die Wij konden aantonen dat slechts de cellen die uitdrukken de vorm van M2 van pyruvate kinase - en metaboliseer glucose op de manier door Otto Warburg 80 jaar wordt beschreven geleden - de capaciteit hadden om tumors in muizen te vormen,“ nota nemen van Cantley. Bovendien toonden de onderzoekers aan dat het de capaciteit van PKM2 om met phosphotyrosine is in wisselwerking te staan die deze vorm van pyruvate kinase toelaat om het unieke die glucosemetabolisme te bevorderen in kankercellen wordt gezien, daardoor toestaand deze cellen om tumors in vivo te maken.