Studi menjelaskan proses dasar pertumbuhan tumor

Published on March 14, 2008 at 4:45 AM · No Comments

Hampir 80 tahun yang lalu, ilmuwan Otto Warburg mengamati bahwa sel-sel kanker melakukan metabolisme energi dalam cara yang berbeda dari sel dewasa normal.

Beberapa dekade kemudian, pengamatan ini dieksploitasi oleh dokter untuk lebih memvisualisasikan tumor menggunakan PET (positron emission teknologi) pencitraan. Tapi belum diketahui persis bagaimana sel tumor melakukan ini feat metabolisme alternatif, juga bukan diketahui apakah proses ini sangat penting untuk pertumbuhan tumor.

Sekarang, dua makalah muncul di edisi 13 Maret jurnal Nature membantu menjawab pertanyaan-pertanyaan ini. Dipimpin oleh para peneliti di Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) dan Harvard Medical School, menemukan bahwa makalah proses metabolisme yang kemudian dikenal sebagai efek Warburg sangat penting untuk pertumbuhan cepat tumor ', dan mengidentifikasi bentuk piruvat kinase M2 (PKM2), enzim yang terlibat dalam metabolisme gula, sebagai mekanisme penting di balik proses ini. Penemuan ini bisa memberikan target untuk pengembangan terapi kanker masa depan.

"Dengan studi ini kami telah menjawab pertanyaan mendasar tentang kemampuan sel tumor untuk cepat tumbuh dan berkembang biak," jelas penulis senior Lewis Cantley, PhD, Direktur Cancer Center di BIDMC dan Profesor Sistem Biologi di Harvard Medical School.

Regulasi metabolik pada jaringan cepat berkembang, seperti jaringan janin atau tumor, yang berbeda dari jaringan dewasa normal, Cantley menjelaskan. "Melalui glikolisis aerobik, atau efek Warburg, sel-sel kanker menghasilkan energi dengan mengambil glukosa pada tingkat jauh lebih tinggi dari sel-sel lain sementara, pada saat yang sama, menggunakan sebagian kecil kecil dari glukosa untuk produksi energi. Hal ini memungkinkan sel-sel kanker untuk berfungsi lebih seperti sel janin, meningkatkan pertumbuhan sangat cepat "ini unik properti metabolisme sel-sel kanker telah menyebabkan keberhasilan pencitraan PET sebagai sarana deteksi kanker;. Karena glukosa radioaktif yang disuntikkan ke pasien sebelum ujian pencitraan preferentially diambil oleh sel-sel tumor glukosa-lapar, daerah serapan glukosa yang tinggi akan ditampilkan secara dramatis pada PET scan.

Menggunakan layar proteomika baru untuk mengidentifikasi protein baru phosphotyrosine mengikat, Cantley dan rekan-rekannya pertama menentukan bahwa PKM2 dapat mengikat phosphotyrosine-mengandung peptida. "Kami mengamati bahwa dalam kontras dengan bentuk piruvat kinase yang ditemukan dalam jaringan dewasa yang paling normal, hanya PKM2, yang ditemukan dalam sel-sel janin, berinteraksi dengan phosphotyrosine," jelas Cantley. "Temuan ini sangat menarik karena laporan sebelumnya telah menunjukkan bahwa bentuk M2 adalah bentuk piruvat kinase yang digunakan oleh semua sel-sel kanker."

Dalam rangka untuk memahami implikasi dari penemuan ini, Cantley dan coauthors selanjutnya memulai pada eksperimen untuk mengevaluasi pentingnya PKM2 sel-sel kanker. Alasan bahwa jaringan tumor switch ekspresi kinase piruvat dari isoform M1 dewasa untuk isoform M2 embrio, mereka melakukan imunoblotting dan analisis imunohistokimia jalur sel kanker banyak, model kanker payudara dan kanker usus besar manusia, yang menyatakan bahwa PKM2 adalah satu-satunya bentuk piruvat kinase ditemukan dalam jaringan kanker.

Para penulis kemudian merobohkan PKM2 ekspresi dalam baris sel kanker manusia dan menyatakan bentuk M1 dewasa sebagai gantinya. Ini beralih dari bentuk M2 janin untuk isoform M1 dewasa menyebabkan produksi laktat berkurang dan konsumsi oksigen meningkat - sebuah pembalikan efek Warburg.

"Kami mampu menunjukkan bahwa sel-sel hanya yang mengekspresikan bentuk piruvat kinase M2 - dan memetabolisme glukosa dalam cara yang dijelaskan oleh Otto Warburg 80 tahun yang lalu - memiliki kemampuan untuk membentuk tumor pada tikus," catatan Cantley. Selain itu, para peneliti menunjukkan bahwa itu adalah kemampuan untuk berinteraksi dengan PKM2 phosphotyrosine yang memungkinkan bentuk kinase piruvat untuk mempromosikan metabolisme glukosa yang unik terlihat pada sel-sel kanker, sehingga memungkinkan sel-sel ini untuk membuat tumor in vivo.

Temuan ini konsisten dengan ide bahwa sel tumor preferentially menggunakan glukosa untuk tujuan lain daripada membuat adenosin trifosfat (ATP), mata uang energi yang digunakan oleh sel-sel normal. "Kami menduga bahwa mekanisme ini berkembang untuk memastikan bahwa jaringan janin hanya menggunakan glukosa untuk pertumbuhan ketika mereka diaktifkan oleh faktor pertumbuhan protein reseptor yang sesuai tirosin kinase-," tambah Cantley. "Dengan kembali mengekspresikan PKM2, sel-sel kanker mendapatkan kemampuan untuk menggunakan glukosa untuk proses anabolik.

"Karena PKM2 ditemukan di semua sel-sel kanker yang telah kami uji, karena tidak ditemukan dalam jaringan dewasa yang paling normal, dan karena itu sangat penting untuk pembentukan tumor, bentuk kinase piruvat adalah target mungkin untuk terapi kanker," ia menambahkan.

Penelitian ini didanai oleh hibah dari Institut Kesehatan Nasional dan Damon Runyon Cancer Research Foundation.

Rekan penulis dari artikel Nature "Piruvat kinase M2 adalah protein yang mengikat phosphotyrosine," termasuk penulis utama Heather Christofk, dari Harvard Medical School (sekarang di UCSF Cancer Research Institute); Matius Vander Heiden dari Dana-Farber Cancer Institute, Ning Wu dari Harvard Medical School, dan John Asara dari Beth Israel Deaconess Medical Center. Rekan penulis dari kertas Alam kedua, "adalah The isoform sambatan M2 kinase piruvat penting untuk metabolisme kanker dan pertumbuhan tumor," termasuk Christofk (penulis utama) dan Vander Heisen; Marian Harris dan Mark Fleming dari Rumah Sakit Anak Boston, dan Arvind Ramanathan, Robert Gerszten, Ru Wei dan Stuart Schreiber dari Broad Institute, Cambridge, Mass

Beth Israel Deaconess Medical Center adalah afiliasi perawatan, pengajaran dan penelitian pasien dari Harvard Medical School dan konsisten peringkat di empat besar di National Institutes of Health pendanaan antara rumah sakit independen nasional. BIDMC secara klinis berafiliasi dengan Joslin Diabetes Center dan merupakan mitra penelitian dari Pusat Kanker Dana-Farber/Harvard. BIDMC adalah rumah sakit resmi dari Boston Red Sox.

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | العربية | Nederlands | हिन्दी | Bahasa | Русский | Svenska | Polski