Nästan 80 år sedan konstaterade forskaren Otto Warburg att cancerceller utför energiomsättning på ett sätt som skiljer sig från vanliga vuxna celler.
Många decennier senare var denna observation utnyttjas av läkare för att bättre visualisera tumörer med hjälp av PET (Positron Emission teknik) avbildning. Men det har inte varit känt exakt hur tumörceller utför denna alternativa metabola bedrift, var inte heller känt om den här processen var nödvändig för tumörtillväxt.
Nu, två artiklar som förekommer i mars 13 frågan av tidskriften Nature kan besvara dessa frågor. Leds av forskare vid Beth Israel Diakonissanstalt Medical Center (BIDMC) och Harvard Medical School, tidningarna tycker att den metaboliska process som kommit att kallas Warburg effekten är väsentlig för tumörer "snabb tillväxt, och identifierar M2 form av pyruvat kinas (PKM2), ett enzym som deltar i socker ämnesomsättning, som en viktig mekanism bakom denna process. Denna upptäckt kan ge ett mål för utvecklingen av framtidens cancerbehandlingar.
"Med denna studie har vi svarat på en grundläggande fråga om möjligheten för tumörceller att snabbt växa och föröka sig", säger ledande författare Lewis Cantley, med dr, chef för Cancer Center vid BIDMC och professor i systembiologi vid Harvard Medical School.
Metabola reglering i snabbväxande vävnader såsom fostervävnad eller tumörer, skiljer sig från normal vuxen vävnad, förklarar Cantley. "Genom aerob glykolys, eller Warburg effekt, cancerceller producerar energi genom att ta upp glukos i mycket högre grad än andra celler samtidigt, på samma gång, med en mindre andel av glukos för energiproduktion. Detta gör att cancerceller att fungera mer som fosterceller, främja extremt snabb tillväxt "Denna unika metaboliska egenskap hos cancerceller har lett till framgång för PET-avbildning som ett medel för cancer upptäckt;. Eftersom den radioaktiva glukos injiceras i patienter före imaging examen företrädesvis tas upp av glukos-hungriga tumörceller, är områden med högt glukosupptag visas dramatiskt på PET-undersökning.
Med hjälp av en roman proteomik skärmen för att identifiera nya fosfotyrosin bindande proteiner, Cantley och hans kollegor bestäms först att PKM2 kan binda till fosfotyrosin innehåller peptider. "Vi konstaterade att i motsats till de former av pyruvat kinas som finns i de flesta normala vuxna vävnader, bara PKM2, som finns i fostrets celler, samverkade med fosfotyrosin", förklarar Cantley. "Detta fynd var särskilt intressant eftersom tidigare rapporter hade visat att detta M2 formen var pyruvat kinas formulär som används av alla cancerceller."
För att förstå konsekvenserna av denna upptäckt, inledde Cantley och hans medförfattare bredvid på experiment för att utvärdera betydelsen av PKM2 till cancerceller. Resonemang som tumörvävnad växlar pyruvat kinas uttryck från en vuxen M1 isoform till embryonala M2 isoformen, utförde de immunoblotting och immunohistokemi analys av ett flertal linjer cancercell, bröstcancer modeller cancer och mänskliga tjocktarmscancer, bekräftar att PKM2 var den enda form av pyruvat kinas hittat i cancervävnaden.
Författarna slog sedan ner PKM2 uttryck i humana cancerceller och uttryckte vuxna M1 form istället. Det växlar från fostrets M2 form till vuxna M1 isoformen lett till minskad laktat produktion och ökad syreförbrukning - en omvänd Warburg effekt.
"Vi kunde visa att endast celler som uttrycker M2 form av pyruvat kinas - och metabolisera glukos på det sätt som beskrivs av Otto Warburg 80 år sedan - hade förmågan att bilda tumörer hos möss", säger Cantley. Dessutom visade utredarna att det är möjligheten för PKM2 att interagera med fosfotyrosin som möjliggör denna form av pyruvat kinas att främja den unika glukosmetabolismen ses i cancerceller, vilket möjliggör dessa celler att göra tumörer in vivo.