Lekkende bloedvaten open zenuwcellen aan giftige aanval Bij de ziekte van Lou Gehrig

Published on April 7, 2008 at 8:07 PM · No Comments

Lekkende bloedvaten die hun vermogen om het ruggenmerg te beschermen tegen giftige stoffen te verliezen een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van amyotrofe laterale sclerose, beter bekend als ALS of Lou Gehrig's ziekte, blijkt uit onderzoek gepubliceerd in het aprilnummer van Nature Neuroscience.

De resultaten markeren de eerste keer dat wetenschappers de moleculaire veranderingen die zich lang voordat de belangrijkste zenuwcellen beginnen te sterven getuige. De meest verrassende uitkomst opent een nieuw front in studies van ALS, een ziekte waarbij motorische zenuwcellen in het ruggenmerg afsterven om onbekende redenen, wat resulteert in sterk verzwakte spieren. Patiënten verliezen hun kracht, hun vermogen om te bewegen of slikken, en uiteindelijk verliezen hun vermogen zelfs om te ademen. De meeste patiënten wonen slechts een paar jaar na de diagnose.

"Wij geloven dat deze veranderingen bij te dragen tot of eventueel starten het begin van de ALS," aldus hoofdauteur Berislav Zlokovic, MD, Ph.D., van de University of Rochester Medical Center . "Het is duidelijk dat deze veranderingen optreden voor het verlies van neuronen, en het is bekend dat de aard van de veranderingen die we zeker zien verwonden of doden deze typen cellen, die zijn uiterst gevoelig voor hun biochemische omgeving."

De resultaten, ontdekt door het bestuderen van gemuteerde muizen die een erfelijke vorm van de ziekte hebben, werden gemaakt door een samenwerking van neurowetenschappers van de universiteit van Rochester Medical Center werkt samen met een team van ALS deskundigen van de Universiteit van Californië in San Diego. Zlokovic, een pionier in het leren hoe het lichaam vasculaire systeem een ​​rol in neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en ALS speelt, leidde het team, en de eerste auteur is post-doctoraal onderzoeker Zhihui Zhong, Ph.D.

Hoewel het onwaarschijnlijk dat de nieuwe bevindingen zullen ALS patiënten direct te helpen, de resultaten openen een nieuwe en onverwachte manier na te denken over de ziekte. Zlokovic Het team is op dit moment getest in het laboratorium een ​​stof die kan helpen dichten lekkende vaten en beschermen de neuronen doelwit van ALS.

Het team bestudeerde muizen met een mutatie in een gen voor superoxide dismutase 1 (SOD-1), die bij gezonde mensen en muizen speelt een belangrijke rol houden van cellen te beschermen tegen schadelijke moleculen, bekend als vrije radicalen. Wetenschappers schatten dat SOD-1 mutaties een rol spelen in een klein aantal gevallen van ALS het algemeen bij mensen, ongeveer een kwart van de 10 procent of zo van de gevallen die zijn overgenomen. Maar die gevallen bieden een unieke venster om de ziekte eerste stappen te bestuderen.

In de Nature Neuroscience papier, de groep van het Centrum Rochester voor neurodegeneratieve en vasculaire hersenaandoeningen en UCSD toonde aan dat een storing in de natuurlijke barrière tussen het bloed en het ruggenmerg afbreekt vroeg in muizen bestemd voor ALS te krijgen, lang voordat zenuwcellen lijken ziek of sterven.

In dit werk, het team toonde aan dat de barrière tussen het bloed en het ruggenmerg verzwakt in alle drie de typen genetisch gebaseerde ALS gevallen dat de SOD-1 mutaties te betrekken, waardoor giftige stoffen overstromingen in het ruggenmerg en rechtstreeks van invloed zijn neuronen.

Die drempel is cruciaal voor de gezondheid van onze centrale zenuwstelsel, die wordt behandeld als het innerlijke heiligdom van het lichaam. Net als bij een high-performance race-auto die een keuze brandstof vraagt, onze neuronen goed werken alleen als de chemische omgeving in de hersenen en het ruggenmerg is precies behouden binnen een strikte, smalle set van voorwaarden.

Te beweren dat u het milieu, het lichaam heeft strenge barrières of gateways voor stoffen binnenkomen of verlaten van het centrale zenuwstelsel. Bloedvaten lopen door onze hersenen en het ruggenmerg en aanbod zuurstof en andere voedingsstoffen, en de bekleding van de bloedvaten is een biochemische barrière voor het centrale zenuwstelsel te beschermen tegen giftige stoffen, ontstekingscellen, rode bloedcellen, bloedproducten, en een verscheidenheid aan andere potentiële giftige beledigingen.

De barrière tussen het bloed en het ruggenmerg is niet een of andere stand-alone structuur die alle stoffen houdt de buurt van het ruggenmerg. Integendeel, het woord "barrière" beschrijft een uitgebreide moleculaire rooster dat lijnen de binnenkant van de bloedvaten die weven door het ruggenmerg. Het rooster bepaalt welke moleculen kunnen oversteken van het bloed naar de neuronen in het ruggenmerg, en welke niet. Het is een beetje zoals gaas met een zeer kleine openingen die lijn de binnenkant van de bloedvaten.

Zuurstof en veel voedingsstoffen binnen te krijgen van de OK om door de barrière in de gemeten hoeveelheden. En de barrière aanvaardt gemakkelijk afvalstoffen uit het ruggenmerg, het transport hen weg van het centrale zenuwstelsel en uiteindelijk uit het lichaam. Maar de "netting" moet worden strak en moeten de stoffen die bar in het bloed dat geen enkel bedrijf dat in de buurt neuronen hebben.

Het team ontdekte dat een SOD-1 mutatie belangrijke bouwstenen in de barrière verstoord. Wezen, de mutaties los het rooster, het creëren van grotere gaten in de barrière die manier konden moleculaire indringers om van het bloed door te geven aan het ruggenmerg.

Muizen met de mutatie hadden lagere niveaus van de drie soorten "tight junction eiwitten", dat zijn belangrijke componenten van de barrière: ZO-1, occludin en claudin-5. Bij muizen slechts twee maanden oud, werden de nummers van die belangrijke tight junction eiwitten in de bekleding van de bloedvaten verminderd door ongeveer de helft, met 40 tot 60 procent, waardoor het rooster abnormaal los te maken.

De verzwakte barrière bracht verschillende problemen. Neuronen werden direct blootgesteld aan biochemische bijproducten van hemoglobine, die reactieve zuurstof moleculen die neuronen verwonden vormen. Waar de barrière had verzwakt, kleine bloedingen stippellijn de wervelkolom. De kleinste bloedvaten van cruciaal belang om de zenuwen de gezondheid gekrompen: Muizen met de mutatie hadden een totale lengte van capillaire in het ruggenmerg 10 tot 15 procent minder dan gezonde muizen, en hun bloed stromen in het ruggenmerg werd verminderd met 30 tot 45 procent.

Wetenschappers moeten onderzoeken of het dezelfde processen gebeuren in vormen van ALS, die niet worden overgeërfd. Zlokovic merkt op dat van wat bekend is tot nu toe, de ziekte precies vordert in erfelijke vormen en vormen die niet worden overgeërfd.

"Het vasculaire systeem is cruciaal voor de gezondheid - het is hoe de zuurstof en andere voedingsstoffen worden geleverd aan cellen, en hoe gifstoffen worden verwijderd", zegt Zlokovic, die is hoogleraar Neurochirurgie en Neurologie en directeur van het Centrum voor neurodegeneratieve en vasculaire hersenaandoeningen. "Eventuele schade aan het vasculaire systeem is een ernstige bedreiging voor het organisme. Het is nu duidelijk dat het vasculaire systeem zeker is betrokken bij de ontwikkeling van ALS. "

Zlokovic begon het doen van onderzoek op de ziekte in 2004, toen een oud-klasgenoot van de medische school die was gediagnosticeerd met ALS en was op zoek naar nieuwe behandelingen contact met hem. Tegen de tijd dat zijn vriend stierf twee jaar later, Zlokovic was in volle gang in studies naar de mogelijke rol van het vaatstelsel.

Gedurende de laatste 15 jaar heeft Zlokovic pionier op het standpunt dat het vasculaire systeem een ​​centrale rol in tal van neurodegeneratieve ziekten speelt. Hij heeft vastgesteld dat een storing in de barrières tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel kan worden aan de wortel van ziekten als Alzheimer. In januari, Zlokovic beoordeeld het bewijs voor betrokkenheid van de barrière in ziektes als Alzheimer, ALS, en multipele sclerose in een 24 pagina's recensie in Neuron.

Het team bestond uit Zlokovic, Zhong, en Don Cleveland, Ph.D., een alom erkend expert die ALS is een onderzoeker aan de Universiteit van Californië in San Diego. Eerder heeft Cleveland blijkt dat de cellen naast de neuronen in het ruggenmerg, zoals de astrocyten en microglia, een effect op het verloop van de ziekte hebben.

Andere auteurs van het papier zijn Rashid Deane, Ph.D., hoogleraar, student geneeskunde Zarina Ali, technische associëren Margaret Parisi, Kerry O'Banion, MD, Ph.D., hoogleraar Neurobiologie en Anatomie, graduate student Yuriy Shapovalov ; oud-student Konstantin Stojanovic, post-doctoraal onderzoeker Abhay Sagare, Ph.D., en post-doctoraal onderzoeker Severine Boillée van UCSD. De National Institutes of Health en de Vereniging voor Musculaire Dystrofie gefinancierd het werk.

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | Nederlands | Finnish | Русский | Svenska | Polski