Μια γενετική διαταραχή που μπορεί να προκαλέσει μια μοιραία αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος σε μερικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε γενική αναισθησία μπορεί να κρατούν το κλειδί για μια θεραπεία για θερμοπληξία, σύμφωνα με έρευνα που δημοσιεύεται στο 4, Απριλίου έκδοση του περιοδικού Cell.
Τα ευρήματα επίσης υποδεικνύουν ότι τα αντιοξειδωτικά, όπως αυτά που δοκιμάζονται σήμερα για την προστασία τους πνεύμονες του ασθενείς με κυστική ίνωση, μπορεί επίσης να προστατεύσει τα γενετικά επιρρεπείς να υποστούν θερμοπληξία.
Σύμφωνα με την ισχύουσα συγγραφείς της μελέτης, όλα τα δωμάτια που λειτουργούν στις ΗΠΑ θα έπρεπε, αλλά όχι πάντα, έχουν μια παράδοση ενός φαρμάκου που ονομάζεται δαντρολένιο στο χέρι, το οποίο αναγκάζει τους μυς να χαλαρώσουν με ένα μοναδικό μηχανισμό. Δαντρολένη είναι απαραίτητη στις σπάνιες περιπτώσεις όπου οι ασθενείς που λαμβάνουν γενική αναισθησία απροσδόκητα μπω σε ολόκληρο το σώμα, μυϊκές συσπάσεις, ως μέρος της μια κληρονομική πάθηση που ονομάζεται κακοήθη υπερθερμία (MH). Συμβαίνει σε ένα σε περίπου 10.000 ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε γενική αναισθησία, και πιο συχνά στα παιδιά, MH αντιδράσεις μεταβάλλουν το περιεχόμενο οξύ του αίματος και των ιστών, αύξηση του καρδιακού ρυθμού, να προκαλέσει μυϊκή δυσκαμψία και να προκαλέσει μια ραγδαία αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος μέχρι και 112 ° F. Νεφρική ανεπάρκεια και δυνητικά θανατηφόρες αρρυθμίες της καρδιάς μπορεί να οδηγήσει στη χειρότερη των περιπτώσεων. MH έλαβε εθνική κάλυψη ειδήσεων πρόσφατα, λόγω του ατυχή περίπτωση ενός 18-year-old Φλόριντα μαθητή του λυκείου, Stephanie Kuleba, του οποίου ο θάνατος προκλήθηκε προφανώς από μια μοιραία αντίδραση στην αναισθησία κατά τη διάρκεια διορθωτική χειρουργική επέμβαση.
Οι ερευνητές, επίσης, ενδιαφέρονται για MH, διότι μπορεί να προκληθεί από την ίδια βιοχημικά μονοπάτια, όπως θερμοπληξία, μια πολύ πιο συχνή πάθηση που έχει προκαλέσει περισσότερους θανάτους στις ΗΠΑ από ό, τι οι τυφώνες, ανεμοστρόβιλοι, οι πλημμύρες και οι σεισμοί (8.000) μαζί από το 1979, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. Δεδομένου του αριθμού των στρατευμάτων που λειτουργούν σήμερα σε ερήμους, ο στρατός των ΗΠΑ έχει ένα έντονο ενδιαφέρον για το έργο. Για πρώτη φορά, ερευνητές από τέσσερα πανεπιστήμια και ο στρατός των ΗΠΑ έχουν δώσει ισχυρές ενδείξεις ότι η γενετική και η πρωτεΐνη ελαττώματα που προκαλούν MH επίσης να συμβάλει στην ανάπτυξη της θερμοπληξίας. Έχουν εντοπιστεί επίσης μηχανισμοί μέσω των οποίων οι δύο αυτές προϋποθέσεις μπορούν να βλάψουν τα κύτταρα.
«Μαζί με καρδιακές ανωμαλίες, θερμοπληξία είναι μια σημαντική ένοχος σε απρόσμενες αιφνιδίων θανάτων κατά τα άλλα ταιριάζουν, τους νέους αθλητές και τους στρατιώτες», δήλωσε ο Robert T. Dirksen, Ph.D., αναπληρωτής καθηγητής της Φαρμακολογίας και Φυσιολογίας στο Πανεπιστήμιο του Rochester Medical Center . "Με την καλύτερη γνώση των μηχανισμών αυτών, μπορούμε να αρχίσουμε να την καλύτερη διάγνωση και τη θεραπεία δυο διαταραχές, και ελπίζουμε ότι, εκτός από μερικές ζωές", δήλωσε ο Dirksen, συν-συγγραφέας της μελέτης.
The Perfect Switch
Για να οδηγείτε βιολογικές διεργασίες, τα ανθρώπινα κύτταρα δαπανήσει τεράστια ενέργεια για να ωθήσει συνεχώς θετικά φορτισμένα ιόντα ασβεστίου τόσο έξω από τα κύτταρα, και σε εσωτερικούς αποθηκευτικούς χώρους του ασβεστίου. Αυτό δημιουργεί χρέωση / ασβέστιο κλίσεις στις μεμβράνες κυττάρων, μια ισχυρή πηγή του ενεργειακού δυναμικού. Τα κύτταρα διαχειριστούν αυτή την ενέργεια για να στείλετε
νευρικών σημάτων, ρυθμίζουν τα γονίδια και προκαλούν σύσπαση των μυών. Κίνηση των μυών του σώματος ρυθμίζεται από ακριβή έλεγχο αυξήσεις της συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου που ενεργεί ως βιοχημική διακόπτη.
Πηγαίνοντας στην παρούσα μελέτη, η ομάδα ήξερε από τη βιβλιογραφία ότι μια γενετική μετάλλαξη - ένα μικρό, τυχαίο λάθος στο γενετικό κώδικα - προκαλεί ευαισθησία MH στον άνθρωπο. Ήξεραν επίσης ότι η μετάλλαξη εντοπίστηκε σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί για ryanodine πρωτεΐνες υποδοχέων. Αυτά τα κανάλια ασβεστίου παρέχουν ένα μονοπάτι για το ασβέστιο στην εσωτερική αποθηκευτικό χώρο, το σαρκοπλασματικό δίκτυο, που θα κυκλοφορήσει στο μυϊκό κύτταρο να προκαλέσει συστολή.
Για το τρέχον πρόγραμμα, οι ερευνητές γενετικά μεταλλαγμένα ποντίκια με τη μετάλλαξη δει στην ανθρώπινη ασθένεια MH. Διαπίστωσαν ότι αυτά τα ποντίκια παρουσίασαν μάλιστα για όλο το σώμα συσπάσεις που οδηγούν σε θάνατο κατά τη διάρκεια της έκθεσης σε αναισθησία (π.χ. αλοθάνης), το σήμα κατατεθέν της κακοήθους υπερθερμίας. Απροσδόκητα, τα ποντίκια βρέθηκαν επίσης σε παρόμοια εμπειρία, απειλητική για τη ζωή επεισόδια κατά τη σύντομη έκθεση στον περιβαλλοντικό θερμικής καταπόνησης (105oF). Τα αποτελέσματα αυτά καθιερώσει μια εκπληκτική σύνδεση μεταξύ μεταβληθεί δραστηριότητα των υποδοχέων ryanodine και θερμοπληξία, με το μεταλλαγμένο διαύλων ασβεστίου είναι πιο πιθανό να παρουσιάζουν ανεξέλεγκτη έκλυση ασβεστίου και τη σύσπαση των μυών σε απάντηση στη θερμότητα.
Επιπλέον, η ομάδα έδειξε ότι η αυξημένη διαρροή ιόντων ασβεστίου από τα μεταλλαγμένα υποδοχείς ryanodine κατά τη διάρκεια της θερμικής καταπόνησης προκάλεσε μια βαθιά αύξηση της παραγωγή ελεύθερων ριζών. Ονομάζεται επίσης αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και τα είδη του αζώτου (RNS), οι ελεύθερες ρίζες είναι ιδιαίτερα αντιδραστικά μόρια που μπορεί να καταστρέψει ευαίσθητα συστατικά των κυττάρων και επιταχύνει τον κυτταρικό θάνατο. Οι ελεύθερες ρίζες δημιουργούνται σε μεγάλο βαθμό ως παρενέργεια όταν δομές σε όλα τα ανθρώπινα κύτταρα, τα μιτοχόνδρια, χρησιμοποιούν το οξυγόνο να μετατρέψει τα τρόφιμα σε ενέργεια, την αποθήκευση σε μόριο που ονομάζεται τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP). Για να οδηγήσετε την παραγωγή ATP, τα ηλεκτρόνια περνούν κατά μήκος μιας αλυσίδας των ενζύμων εντός των μιτοχονδρίων. Όταν μερικά από αυτά τα ηλεκτρόνια δεν έχουν περάσει μαζί αποτελεσματικά, θα ενωθεί με το οξυγόνο και άζωτο σε μορφή ελεύθερων ριζών. Διαδικασίες ασθενειών τείνουν να δημιουργήσουν πολύ υψηλότερα επίπεδα ελεύθερων ριζών από το σώμα είναι φυσικά αντιοξειδωτικά μπορούν να εκκαθαρίσουν.
Στην παρούσα μελέτη, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η παραγωγή ελεύθερων ριζών στους μύες σχεδόν διπλασιαστεί τα γενετικά τροποποιημένα ποντίκια, και ότι αυξήθηκε ακόμα περισσότερο κατά τη διάρκεια της θερμικής καταπόνησης. Οι ερευνητές επίσης διαπίστωσαν ότι η αύξηση των ελεύθερων ριζών των αποτελεσμάτων από την αυξημένη διαρροή ασβεστίου από τα μεταλλαγμένα κανάλια ασβεστίου στο σαρκοπλασματικό δίκτυο, μπορούσαν να οδηγήσουν σε αυξημένη ROS / RNS παραγωγή γύρω από τα μιτοχόνδρια. Επιπλέον, η αύξηση των ROS / RNS επίπεδα με τη σειρά τους βρέθηκαν να ταξιδεύουν πίσω στο, και την περαιτέρω τροποποίηση, μεταλλαγμένα διαύλων ασβεστίου ryanodine υποδοχέα.
Αυτό το "φαύλο ζωοτροφών προς τα εμπρός κύκλο» προκάλεσε τη διαρροή ασβεστίου για την περαιτέρω επιδείνωση, τα κανάλια ασβεστίου για να γίνει εξαιρετικά ευαίσθητο στη θερμότητα και τους μυς να συμβληθούν ανεξέλεγκτα σε απάντηση τόσο αναισθησία και θερμότητας. Ανεξέλεγκτες οι συσπάσεις μπορεί να διαλύεται από τα μυϊκά κύτταρα, απελευθερώνοντας τοξικούς κυτταρικών μεταβολιτών στην κυκλοφορία του αίματος που προκαλούν τελικά νεφρική ανεπάρκεια και να ρίξει τον καρδιακό παλμό από το ρυθμό. Ακόμη και στην απουσία των εν λόγω οξείας εκδηλώσεων, αυξημένο οξειδωτικό στρες στους μυς των μεταλλαγμένα ποντίκια μακροπρόθεσμα βρέθηκε επίσης να νοθεύσει το σχήμα των μιτοχονδρίων και να αποδυναμώσει τη σύσπαση των μυών (μυοπάθεια).
Το πιο σημαντικό, συμπεριλαμβανομένης απλά ένα αντιοξειδωτικό, Ν-ακετυλοκυστεΐνη (NAC), στην παροχή νερού του ζώου ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της ευαισθησίας στην θερμικής καταπόνησης, η βελτίωση της υγείας των μιτοχονδρίων και την αποκατάσταση της λειτουργίας των μυών, ηλικίας ποντίκια. NAC είναι επί του παρόντος στη φάση 2 κλινικές δοκιμές με ανθρώπους για τους ασθενείς με κυστική ίνωση, όπου ασθένεια δημιουργεί ελεύθερες ρίζες που πνευμονικό ιστό βλάβη.
Ερευνητές από το Ιατρικό Κέντρο, το Baylor College of Medicine και Cesi Centro Scienze dell'Invecchiamento Universit degli Studi G στην Ιταλία συνεργάστηκε στο χαρτί. Μαζί με Dirksen, η προσπάθεια ήταν Ρότσεστερ με επικεφαλής τον Ann Rossi και Sanjeewa Goonasekera, Ph.D. στο Τμήμα Φαρμακολογίας και Φυσιολογίας. Susan L. Hamilton, Ph.D., πρόεδρος του Τμήματος Μοριακής Φυσιολογίας και Βιοφυσικής στο Baylor, ήταν το αντίστοιχο συγγραφέα. Αν και δεν ιδρύματα συγγραφής για το τρέχον έγγραφο, το Uniform Υπηρεσίες του Πανεπιστημίου του Στρατού των ΗΠΑ και το Πανεπιστήμιο του Harvard, επίσης, συμμετείχε στις εργασίες που σχετίζονται με επιχορήγηση από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας.
«Βρήκαμε ότι η καταστροφική τους κύκλους της διαρροής ασβεστίου και περίσσεια ελευθέρων ριζών παραγωγής μιτοχόνδρια και να συμβάλει στην επιδείνωση της λειτουργίας των μυών σε υπερήλικα ζώα", δήλωσε ο Dirksen. "Σε κατασκευάζει με επιτυχία το πρώτο μοντέλο ποντικού των ανθρωπίνων MH, εμείς που παράγεται ασυναίσθητα το πρώτο πειραματικό μοντέλο της θερμοπληξίας που αναμφίβολα θα είναι εξαιρετικά χρήσιμο στην καλύτερη κατανόηση των διαταραχών αυτών και επιταχύνοντας το σχεδιασμό ασφαλών και αποτελεσματικών θεραπειών για τις δύο προϋποθέσεις."
«Κακόηθες σύνδρομο από υπερθερμία, μια δυνητικά μοιραία κληρονομική διαταραχή, είναι τις περισσότερες φορές« ενεργοποιείται »από ορισμένα αναισθητικά αερίου και την παραλυτική σουκινιλοχολίνης φαρμάκων», δήλωσε ο Henry Rosenberg, MD, πρόεδρος της Εταιρείας Κακοήθη Υπερθερμία των Ηνωμένων Πολιτειών και καθηγητής αναισθησιολογίας στο Όρος Sinai School of Medicine, NY "Στο φυσικό μοντέλο των ζώων, ορισμένες φυλές των χοίρων, το σύνδρομο είναι επίσης προκαλείται από περιβαλλοντικές συνθήκες. Δεν έχει συζητηθεί πολύ για το αν είναι μερικές περιπτώσεις θερμοπληξίας και προκαλείται από άσκηση βλάβης των μυών στους ανθρώπους που σχετίζονται με κακοήθη υπερθερμία, καθώς και. Η μελέτη αυτή καθορίζει ένα βιοχημικό μονοπάτι που θα μπορούσε κάλλιστα να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ αναισθησία που προκαλείται από κακοήθη υπερθερμία και θερμοπληξία. Αυτό το κομψό μελέτη, με τη χρήση σύγχρονων μοριακών τεχνικών, ανοίγει νέους δρόμους για τη μελέτη της μη-ασυνήθιστο πρόβλημα της θερμοπληξίας και προκαλείται από άσκηση βλάβης των μυών και τον κίνδυνο για κακοήθη υπερθερμία. "
http://www.urmc.rochester.edu/