Un desorden genético que puede causar una subida fatal en temperatura del cuerpo en algunos pacientes que experimentan anestesia general puede llevar a cabo el clave a una vulcanización para el golpe de calor, según la investigación publicada en la edición del 4 de abril de la Célula del gorrón.
Las conclusión más futuras sugieren que los antioxidantes, como ésos que son probados actualmente para proteger los pulmones de los pacientes de la fibrosis quística, puedan también proteger esos genético propensos sufran el golpe de calor.
Según los autores actuales del estudio, todas las salas de operaciones de los E.E.U.U. deben, pero no hacen siempre, tener una fuente de una droga llamada el dantrolene a mano, que hace los músculos relajarse por un mecanismo único. Dantrolene es una necesidad en los casos raros adonde los pacientes que reciben anestesia general entran inesperado contracciones del músculo del entero-cuerpo como parte de una condición heredada llamada hipertermia mala (MH). Ocurriendo en uno en cerca de 10.000 pacientes adultos que experimentan anestesia general, y más con frecuencia en los niños, reacciones del MH altere el grado de ácido de la sangre y de los tejidos, aumente el ritmo cardíaco, cause la rigidez del músculo y accione una subida rápida de la temperatura del cuerpo hasta la Insuficiencia renal de 112° F. y las arritmias potencialmente fatales del corazón pueden dar lugar a los casos peores. El MH recibió seguimiento informativo nacional recientemente debido al caso lamentable de un mayor de High School secundaria de 18 años de la Florida, Stephanie Kuleba, cuya muerte fue causada al parecer por una reacción fatal a la anestesia durante cirugía correctiva.
Los Investigadores también están interesados en el MH porque puede ser causado por los mismos caminos bioquímicos que el golpe de calor, una condición mucho más común que ha causado más muertes de los E.E.U.U. que los huracanes, los tornados, las inundaciones y los terremotos (8.000) juntas desde 1979, según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades. Dado el número de tropas operatorias actualmente en desiertos, el militar de los E.E.U.U. tiene un gran interés en el trabajo. Por primera vez, los investigadores en cuatro universidades y en el Ejército Americano Han proporcionado prueba evidente que los defectos genéticos y de la proteína que causan el MH también contribuyen al revelado del golpe de calor. También han determinado los mecanismos por los cuales ambas condiciones pueden dañar las células.
” Junto con anormalidades cardiacas, el golpe de calor es un culpable importante en muertes súbitas inesperadas de ajustado de otra manera, los atletas y los soldados jovenes,” dijo a Roberto T. Dirksen, Ph.D., profesor adjunto de la Farmacología y Fisiología en la Universidad del Centro Médico de Rochester. “Con un mejor conocimiento de estos mecanismos, podemos comenzar a diagnosticar y a tratar mejor ambos desordenes, y esperanzadamente, salve algunas vidas,” dijo a Dirksen, co-autor en el estudio.
El Interruptor Perfecto
Para impulsar procesos de la vida, las células humanas disparan enorme energía para activar continuamente positivo - los iones cargados ambos del calcio de las células, y en los compartimientos internos del almacenamiento del calcio. Esto crea los gradientes a través de las membranas celulares, una fuente potente de la carga/del calcio de la energía potencial. Las Células aprovechan esta energía para enviar
las señales del nervio, regulan genes y la contracción del músculo del disparador. El movimiento del Músculo en el cuerpo es regulado por aumentos exacto controlados en la concentración del ión del calcio que actúa como interruptor bioquímico.
Entrando el estudio actual, las personas sabían de la literatura que una mutación genética - un error pequeño, al azar en el código genético - susceptibilidad de las causas MH en seres humanos. También sabían que la mutación fue situada en un gen ese los códigos para las proteínas de receptor del ryanodine. Estos canales del calcio proporcionan a un camino para el calcio en el compartimiento interno del almacenamiento, el retículo sarcoplásmico, para release/versión en la célula muscular para causar la contracción.
Para el proyecto actual, los investigadores genético dirigieron ratones con una mutación vista en enfermedad humana del MH. Encontraron que estos ratones exhibieron de hecho las contracciones que llevan a la muerte durante la exposición a la anestesia (e.g halothane), un sello del completo-cuerpo de la hipertermia mala. Inesperado, los ratones también fueron encontrados para experimentar episodios similares, peligrosos para la vida durante la exposición abreviada al estrés térmico ambiental (105oF). Estos resultados establecen una conexión asombrosamente entre la actividad del receptor del ryanodine y el golpe de calor alterados, con el canal transformado del calcio siendo más probable exhibir el desbloquear del calcio y la contracción incontrolados del músculo en respuesta a calor.
Además, las personas demostraron que el fuga creciente del ión del calcio de los receptores transformados del ryanodine durante estrés térmico causó un aumento profundo en la producción del radical libre. Las especies reactivas También llamadas del oxígeno (ROS) y las especies del nitrógeno (RNS), los radicales libres son las moléculas altamente reactivas que pueden destruir componentes sensibles de la célula y acelerar muerte celular. Los radicales Libres se crean en gran parte como efecto secundario cuando las estructuras dentro de todas las células humanas, las mitocondrias, oxígeno del uso para girar la comida en una molécula energía-que salvaba llamaron el trifosfato de adenosina (ATP). Para impulsar la producción del ATP, los electrones se pasan a lo largo de un encadenamiento de enzimas dentro de las mitocondrias. Cuando algunos de estos electrones no se pasan adelante efectivo, combinan con oxígeno y nitrógeno para formar radicales libres. Los procesos de la Enfermedad tienden a crear niveles lejos más altos de radicales libres que los antioxidantes naturales del cuerpo pueden absorber.
En el estudio actual, los resultados mostraron que la producción del radical libre en músculo duplicó casi en los ratones genético alterados, y que subió aún más durante estrés térmico. Los Investigadores también encontraron que el aumento en radicales libres resulta del escape creciente del calcio de los canales transformados del calcio en el retículo sarcoplásmico, potencialmente impulsando la producción creciente de ROS/RNS por las mitocondrias próximas. Además, el aumento en niveles de ROS/RNS a su vez fue encontrado para viajar de nuevo a, y para alterar más lejos, los canales transformados del calcio del receptor del ryanodine.
Este “ciclo alimentación-delantero vicioso” hizo el escape del calcio empeorar más lejos, los canales del calcio llegar a ser extremadamente sensibles al calor y los músculos a contratar incontrolable en respuesta a anestesia y a calor. Las contracciones Incontroladas pueden romper aparte las células musculares, release/versión los metabilitos celulares tóxicos en la circulación sanguínea que accionan final la insuficiencia renal y lanzan el latido del corazón de ritmo. Incluso en ausencia de tales acciones agudas, la tensión oxidativa creciente en el músculo de los ratones del mutante en el largo plazo también fue encontrada para torcer la dimensión de una variable de mitocondrias y para debilitar la contracción del músculo (myopathy).
Más importante, simple incluyendo un antioxidante, la N-Acetilcisteína (NAC), en el abastecimiento de la agua del animal dio lugar a una reducción marcada en sensibilidad al estrés térmico, a la salud mitocondrial mejorada y a la restauración de la función de músculo en ratones envejecidos. El NAC está actualmente en las juicios clínicas humanas de la fase 2 para los pacientes con la fibrosis quística, donde la enfermedad crea los radicales libres que dañan el tejido pulmonar.
Los Investigadores del Centro Médico, la Universidad de Baylor el degli Studi G de Universit del dell'Invecchiamento del Remedio y de CeSI Centro Scienze en Italia colaboraron en el papel. Junto con Dirksen, el esfuerzo de Rochester fue llevado por Ana Rossi y Sanjeewa Goonasekera, Ph.D. en el Departamento de la Farmacología y de la Fisiología. Susan L. Hamilton, Ph.D., silla del Departamento de la Fisiología Molecular y Biofísica en Baylor, era el autor correspondiente. Aunque no fue autor de las instituciones en el papel actual, la Universidad de los Servicios del Uniforme del Ejército Americano Y la Universidad de Harvard también participaran en el trabajo con una concesión relacionada de los Institutos de la Salud Nacionales.
“Encontramos que los ciclos destructivos del fuga del calcio y de la producción del radical libre del exceso dañan las mitocondrias y contribuyen al deterioro de la función de músculo en animales envejecidos,” a Dirksen dijimos. “En con éxito construir el primer modelo del ratón del MH humano, generamos involuntariamente el primer modelo animal del golpe de calor que será indudablemente enormemente útil en mejor la comprensión de estos desordenes y en acelerar el diseño de los tratamientos seguros y de manera efectiva para ambas condiciones.”
“Síndrome de la hipertermia Mala, un desorden heredado potencialmente fatal, “es accionado lo más a menudo posible” por ciertos anestésicos del gas y el succinylcholine de parálisis de la droga,” dijo a Henry Rosenberg, M.D., presidente de la Sociedad de la Hipertermia Mala de los Estados Unidos y condiciones ambientales precipita al profesor del anesthesiology en la Facultad de Medicina del Monte Sinaí, N.Y. “En el modelo animal natural, ciertas razas de cerdos, el síndrome también. Se ha discutido de largo si algunos casos del golpe de calor y de la avería ejercicio-inducida del músculo en seres humanos están relacionados con la hipertermia mala también. Este estudio define un camino bioquímico que pudo clarificar muy bien el lazo entre la hipertermia mala y el golpe de calor anestesia-inducidos. Este estudio elegante, usando técnicas moleculares modernas, abre las nuevas avenidas para el estudio del problema no-infrecuente del golpe de calor y avería ejercicio-inducida del músculo y el riesgo para la hipertermia mala.”
http://www.urmc.rochester.edu/