Ενώσεις, γνωστή ως "HDAC αναστολείς" δραστηριότητες εμφανίζουν καρκίνο σε καλλιεργημένα κύτταρα.
Ενώ είναι σε δοκιμαστικό στάδιο και αντικαρκινικές ουσίες σε κλινικές δοκιμές, πόσο εκτελούν τα αποτελέσματά τους είναι ασαφής.
Σε ένα ζευγάρι των πρόσφατων εγγράφων, Vanderbilt-Ingram Κέντρο Καρκίνου ερευνητές παρέχει ένα δυναμικό μηχανισμό με τον οποίο HDAC αναστολείς συγκεκριμένα τα καρκινικά κύτταρα βλάβη και προσφέρουν ενδείξεις για τις πιθανές παρενέργειες αυτών των ενώσεων - ευρήματα με σημαντικές συνέπειες για την κλινική χρήση τους ως θεραπείες του καρκίνου.
Scott Hiebert, Ph.D., καθηγητής Βιοχημείας και της Ιατρικής, και οι συνεργάτες του αρχικά έθεσε ως στόχο να μελετήσει τον τρόπο με χρωμοσωμικές μεταθέσεις - η οποία συμβαίνει όταν τα χρωμοσώματα να σπάσει και να επανέλθει, τη δημιουργία νέων γονιδίων σε οριακά σημεία - αιτία οξείας λευχαιμίας.
Έχει προηγουμένως είχε διαπιστώσει ότι μια χρωμοσωμική μετατόπιση κοινό στην οξεία μυελοειδή λευχαιμία οδήγησε στο σχηματισμό μιας νέας πρωτεΐνης, ένα μεταλλαγμένο μεταγραφικού παράγοντα, που μετέτρεψε ενεργά τα γονίδια off. Ένζυμα, γνωστά ως ιστόνης αποακετυλασών (HDACs) βοήθησε την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη σειρά γονιδίων μακριά από τη σταθεροποίηση του σφιχτά τυλιγμένο δομή του DNA στα χρωμοσώματα, γεγονός που καθιστά απρόσιτο σε πρωτεΐνες που μεταγραφής του DNA.
"Σκεφτήκαμε ότι αν μπορούσε να αναστείλει αυτές τις HDACs, θα μπορούσαμε να γυρίσουμε την πλάτη σε γονίδια και τη θεραπεία της λευχαιμίας," Hiebert εξήγησε.
Ενώ υπάρχουν τουλάχιστον 17 διαφορετικές HDACs, το έργο Hiebert πρότεινε ότι ένας ιδιαίτερα, που ονομάζεται HDAC3, μπορεί να είναι η κρίσιμη HDAC στην πυροδότηση οξεία λευχαιμία.
Για να διερευνήσουν τις επιπτώσεις της αναστολής HDAC3, Hiebert και οι συνεργάτες του γενετικά μεταλλαγμένα ποντίκια που στερούνται την πρωτεΐνη. Ωστόσο, τα ποντίκια πέθαναν πριν από τη γέννηση. Ακόμα και όταν καλλιεργούνται σε κυτταρική καλλιέργεια, τα κύτταρα του ποντικιού λείπει HDAC3 έχασαν τη ζωή τους.
«Το ερώτημα είναι: Γιατί πεθαίνουν; Και αυτό που διαπιστώσαμε ήταν είδος έκπληξη », είπε.
Στο 11 Απρ θέμα της Μοριακής κυττάρων, Hiebert και οι συνεργάτες του αναφέρουν ότι αυτά τα κύτταρα πεθαίνουν επειδή δεν μπορούν να αποκαταστήσουν τη ζημιά του DNA που εμφανίζεται φυσικά όταν τα κύτταρα που αντιγράφει το DNA τους κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης. HDAC3 αναστολή θανατώνονται μόνο τα κύτταρα που βρίσκονταν στη διαδικασία της αντιγραφής του DNA. Ωστόσο, τα κύτταρα καλλιεργήθηκαν σε μέσο που καθυστερεί την κυτταρική διαίρεση - μια κατάσταση παρόμοια με τα ώριμα κύτταρα στους περισσότερους ιστούς ενηλίκων - επέζησε.
Αυτό παρείχε μια σημαντική ένδειξη ως προς γιατί HDAC αναστολείς σκοτώσει ειδικά τα καρκινικά κύτταρα - που διαιρούν γρήγορα και prolifically - ανταλλακτικά και τα υγιή κύτταρα.
"Αν πάρουμε κύτταρα από τον κύκλο, καθιστώντας τα αδρανή, όπως και τα περισσότερα από τα κύτταρα των ιστών σας, δεν επηρεάζονται από (HDAC αναστολείς) ή από το (γενετική) αδρανοποίηση των HDAC3. Εκτιμώντας τα κύτταρα που είναι ενεργά ποδηλασία ή διαίρεση, όπως και το καρκινικό κύτταρο, είναι ευαίσθητα », είπε ο Hiebert.
"Πιστεύουμε ότι αυτές οι HDAC αναστολείς έχουν πραγματικά ένα θεραπευτικό όφελος κατά του καρκίνου, προκαλώντας βλάβες στο DNA ... και δεν είμαστε αποκατάσταση της ζημίας αυτής. Αυτό οδηγεί τελικά το κύτταρο να πεθάνει ", εξήγησε.
Αν και προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι HDAC αναστολείς έχουν κάποια όγκου-δολοφονιών δυνατότητα από μόνοι τους, τα πρόσφατα ευρήματα Hiebert, ειδικά με την υποστήριξη HDAC αναστολείς ως προσθήκες στη θεραπεία χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία, τα οποία προκαλεί βλάβη στο DNA. Δίνοντας μια HDAC αναστολέας των προτέρων μπορεί να αποτρέψει τα καρκινικά κύτταρα από το να είναι σε θέση να επισκευάσει τη βλάβη στο DNA που θα προκαλούνταν από τις θεραπείες ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία.