Os Compostos conhecidos como de “inibidores HDAC” exibem actividades da cancro-matança em pilhas cultivadas.
Quando forem testados actualmente como agentes anticancerosos nos ensaios clínicos, apenas como executam seus efeitos é obscuro.
Em um par de papéis recentes, os investigador do Centro do Cancro de Vanderbilt-Ingram fornecem um mecanismo potencial por que os inibidores de HDAC danificam especificamente células cancerosas e oferecem indícios sobre os efeitos adversos possíveis destes compostos - resultados com implicações importantes para seu uso clínico como terapias do cancro.
Scott Hiebert, Ph.D., professor da Bioquímica e a Medicina, e colegas exps inicialmente para estudar como as translocações cromossomáticas - que acontecem quando os cromossomas quebram e tornam a reunir, criando genes novos nos pontos de ruptura - cause leucemia agudas.
Tinha encontrado previamente que uma translocação cromossomática comum em leucemia mielóides agudas conduziu à formação de uma proteína nova, um factor da transcrição do mutante, que desligasse activamente genes. As Enzimas conhecidas como deacetylases do histone (HDACs) ajudaram a proteína do mutante a desligar genes estabilizando a estrutura firmemente enrolado do ADN nos cromossomas, fazendo a inacessível para as proteínas que transcrevem o ADN.
“Nós pensamos que se nós poderíamos inibir este HDACs, nós poderíamos girar os genes traseiros sobre e curar a leucemia,” Hiebert explicamos.
Quando houver pelo menos 17 HDACs diferente, o trabalho de Hiebert sugeriu esse em particular, chamado HDAC3, pôde ser o HDAC crítico em provocar a leucemia aguda.
Para investigar os efeitos de inibir HDAC3, Hiebert e os colegas projectaram genetically os ratos que faltam a proteína. Contudo, os ratos morreram antes do nascimento. Mesmo quando crescido na cultura celular, as pilhas do rato que faltam HDAC3 morreram.
“A pergunta é: por que estão morrendo? E o que nós encontramos éramos tipo de surpreendente,” disse.
Na introdução do 11 de abril da Pilha Molecular, Hiebert e os colegas relatam que estas pilhas morrem porque não podem reparar o dano do ADN que ocorre naturalmente quando as pilhas copiam seu ADN durante a divisão de pilha. A inibição HDAC3 matou somente as pilhas que eram em processo da réplica do ADN. Contudo, pilhas cultivadas em um media que parasse a divisão de pilha - uma situação similar às pilhas maduras na maioria de tecidos adultos - sobrevivida.
Isto forneceu um indício importante a respeito de porque os inibidores de HDAC matam especificamente as pilhas do tumor - que se dividem ràpida e prolifically - e poupam pilhas saudáveis.
“Se nós tomamos pilhas fora do ciclo, fazê-las quietas, como a maioria de suas pilhas do tecido é, não são afectadas (inibidores de HDAC) ou pela inactivação (genética) de HDAC3. Considerando Que as pilhas que são activamente de ciclagem ou se dividindo, como a pilha do tumor, são suscetíveis,” disse Hiebert.
“Nós pensamos que estes inibidores de HDAC estão tendo realmente um benefício terapêutico contra o cancro causando dano do ADN… e nós não estamos reparando esse dano. Isso conduz eventualmente a pilha para morrer,” ele explicou.
Embora precedente os estudos sugerem que os inibidores de HDAC tenham alguma capacidade da tumor-matança no seus próprios, dos resultados de Hiebert apoio recente especialmente usando inibidores de HDAC como as adjunções ao tratamento da quimioterapia ou de radiação, ambo induzem dano do ADN. Dar um inibidor de HDAC de antemão pode impedir que as pilhas do tumor possam reparar o dano do ADN que será impor pelos tratamentos da radiação ou de quimioterapia.