Sammansättningar som är bekant som ”HDAC-inhibitors”, ställer ut cancer-dödande aktiviteter i kultiverade celler.
Stunder testas de för närvarande som anti-cancer medel i kliniska försök, hur precis de utför deras verkställer är oklara.
I en para av ny legitimationshandlingar Centrerar Vanderbilt-Ingram Cancer utredare ger en potentiell mekanism, som HDAC-inhibitors skadar vid specifikt cancerceller, och erbjudandeledtrådar om den motsatt möjligheten verkställer av dessa blandar - rön med viktiga implikationer för deras kliniska bruk som cancerterapier.
Scott Hiebert, Ph.D., professor av Biochemistry och Medicinen och för kollegor uppsättning initialt ut till studien hur chromosomal translocations - som händer, när kromosomer bryter och åter samanfoga och att skapa nya gener på prisgränserna - orsaka akut leukemias.
Han hade funnit föregående, att en chromosomal translocation i akut myeloid leukemias ledde vanligt till bildandet av ett nytt protein, en mutanttranskription dela upp i faktorer, som vände aktivt av gener. Bekant Enzym, som histonedeacetylases (HDACs) hjälpte mutantproteinet för att vända av gener, genom att stabilisera som rullades ihop stramt, strukturerar av DNA i kromosomer, danande det som är oåtkomligt till proteiner som kopierar DNA.
”Tänkte Vi, att, om vi kunde förhindra dessa HDACs, vi kunde vända på generna tillbaka och kurera leukemia,” Hiebert förklarade.
Stunder där är 17 åtminstone olika HDACs, Hieberts föreslogg arbete det i synnerhet som kallas HDAC3, styrka är de kritiska HDACNA, i att starta akut leukemia.
Att att utforska verkställer av förhindring av HDAC3, av Hiebert och iscensatte möss för kollegor som av genetiskt saknar proteinet. Emellertid dog mössna för födelse. Även om fullvuxet i cellkultur, musceller som saknar HDAC3, dog.
”Är ifrågasätta: varför dör de? Och vad vi grundar var sorten av att förvåna,”, sade han.
I April 11 utfärda av den Molekylära Cellen, Hiebert, och kollegor anmäler att dessa celler dör, därför att de inte kan reparera DNA-skadan som uppstår naturligt, när cellerna kopierar deras DNA under celluppdelning. Hämning HDAC3 dödade endast celler som var i det processaa av DNA-replicationen. Emellertid celler som odlas i ett medel som stannade fortleva celluppdelning - ett läge som är liknande till mognacellerna i mest vuxna silkespapper -.
Detta g en viktig ledtråd om därför HDAC-inhibitors dödar tumorceller - som delar snabbt och prolifically - och avvarar specifikt sunda celler.
”Om vi tar celler ut ur cykla, danande dem som är quiescent, något liknande, är mest av dina silkespapperceller, påverkas de inte av (HDAC-inhibitors) eller av (den genetiska) inactivationen av HDAC3. Var känslig,”, Eftersom celler, som är cykla eller dela aktivt, gillar tumorcellen, sade Hiebert.
”Reparerar Vi funderare, att dessa HDAC-inhibitors faktiskt har ett terapeutiskt gynnar mot cancer genom att orsaka DNA-skada… och vi inte den skada. Det leder slutligen cellen för att dö,” honom förklarade.
Även Om föregående, föreslår för rön studier, att HDAC-inhibitors har någon tumor-dödande kapacitet på deras eget, Hieberts ny service speciellt genom att använda HDAC-inhibitors som adjuncts till kemoterapi- eller utstrålningsbehandling, båda av som framkallar DNA-skada. När Du Ger en HDAC-inhibitor dessförinnan kan förhindra tumorceller från att vara kompetent att reparera DNA-skadan som ska tillfogas av utstrålnings- eller kemoterapibehandlingarna.