用于潜在卢伽雷氏病药物屏幕的酵母细胞

从宾夕法尼亚大学医学院的研究人员正在开发一种新的方法来筛选药物来防治神经退行性疾病，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），或卢伽雷氏病，使用酵母细胞。

在最近几个月已经发现了，这是在ALS和某些类型的额颞叶痴呆（FTD）牵连的一种疾病名为TDP - 43蛋白突变。

“主要作者亚伦四Gitler，博士，细胞和发育生物学助理教授解释说：”我们已经创建了酵母模型，面包师和酿酒商使用相同的细胞，以制作面包和啤酒，来表达TDP - 43。 “值得注意的是，这种蛋白质在我们简单的酵母细胞，就像它在人类神经细胞形成团块。在我们的论文中，我们确定突变的TDP - 43蛋白的细分导致它的总量和部分导致它是有毒的。” Gitler和他的同事报告了他们的研究结果，在本周的国家科学院的论文集提前网上发行。

两年前，其他宾夕法尼亚大学研究人员发现，TDP - 43积累了验尸报告的大脑或神经系统组织从个人与ALS或FTD的诊断异常。东芝TDP - 43是通常涉及其他细胞的任务，在RNA和DNA加工之间。最近TDP - 43突变的研究证实，导致疾病的蛋白质的作用。

蛋白质聚集的过程发生在人类几十年，但研究人员能够在几个小时内模型在酵母细胞中的过程。现在允许快速基因筛查，以确定蛋白质，可以扭转疾病的蛋白质的有害影响;可视化的聚集和测试分子，可以消除或防止结块。

他说：“我们的酵母模型将进行大规模的药物屏幕，寻找小分子，可以防止从聚合TDP - 43，或从汇总的TDP - 43，可以保护细胞的功能强大的工具，”Gitler。

通常情况下，TDP - 43停留在细胞核中，但在ALS和FTD它以某种方式获取扣押进入细胞的细胞质中，在那里形成团块。 “当我们把TDP - 43在酵母细胞在人体正常水平，它在细胞核中仍然存在，”解释Gitler。 “然而，当它被表示在较高的水平，从而压倒了细胞的质量控制系统，TDP - 43成群在细胞质中，在更高的层次，TDP - 43成为有毒的酵母细胞，使它们无法生长。 “这个实验表明，第一次，TDP - 43的团块可以直接原因是细胞毒性。

在宾夕法尼亚大学的早期研究中，研究人员发现TDP - 43的片段，在丰富的ALS和FTD病人的尸体解剖组织发现的团块。 Gitler和他的同事知道了这一点，切碎成许多碎片TDP - 43找到段负责聚集和毒性。他们发现一个非常相似的部分，也对酵母细胞有毒性。未来的药物设计将取决于TDP - 43蛋白的哪些部分需要被禁用。

研究人员能够过度表达每酵母基因，以确定哪些基因可以挽救的TDP - 43毒性的酵母细胞。除了这些遗传筛选，Gitler和他的同事们正在寻求与他们的TDP - 43模型药物屏幕。 “我们可以屏幕成千上万的小分子可以进入一个酵母细胞，并防止被有毒TDP - 43，说：”Gitler。 “然后，我们可以利用我们发现，在动物模型中进行测试的点击，我们已经作出的突变已发现患者相同，并推出在酵母模型的。”

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