Es gibt viele Bahnen, die ein fehlgeleitetes Gen eine Zelle krebsartig drehen lassen, und einige diese Bahnen laufen ein einzelnes Enzym durch, das die p21-activated Kinase 1 genannt werden, oder PAK1.
Forscher in der Fox-Verfolgungs-Krebs-Mitte haben jetzt ein Molekül gekennzeichnet, das zum Abschalten von PAK1 fähig ist, bevor das Enzym aktiv wird. Vorhergehende Studien haben Aktivität PAK1 mit Brustkrebs verbunden und haben dargestellt, dass das Enzym in den Bahnen wichtig ist, die den ras Oncogene mit einbeziehen, der gedacht wird, um bis 30 Prozent aller Krebse zu verursachen.
Im Punkt Am 24. April der Zapfen Chemie u. der Biologie, führen die Forscher einzeln auf, wie das Molekül, genannt IPA-3, von einem Bildschirm von fast 33.000 kleinen Molekülen gefunden wurde, und konnten als Grundlage für zukünftigen Brustkrebs oder Krebstherapeutik dienen. Studien Auf Zellenbasis unter Verwendung IPA-3 bestätigen, dass das Molekül zum Blockieren des Signalisierens durch die Bahn PAK1 fähig ist.
„Vorhergehendes Werk schlug vor, dass hyperaktives Signalisieren durch PAK1 zum Wachstum von Tumoren beitragen kann, aber der Trick ist, wie man selektiv PAK1 blockiert, ohne ähnliche Enzyme zu beschädigen, die für gesunde zelluläre Funktion entscheidend sind,“ sagte führenden Forscher Jeffrey R. Peterson, Ph.D, ein Mitarbeiterbauteil von Fox-Verfolgung. „IPA-3 stellt ein Beweis-vonprinzip dar und stellt ein neues und in hohem Grade selektives Konzept zum Anvisieren von PAK1.“ dar
PAK1, wie alle Kinasen, ist ein Enzym, das andere Proteine regelt, indem es ein Energiemolekül zu ihnen in einem Prozess befestigt, der als Phosphorylierung bekannt ist. Die „aktive Site“ wo die Phosphorylierungsreaktion ist ein attraktives Ziel für Drogenentwicklung auftritt, seit dem Blockieren der aktiven Sites, würde deaktivieren das Enzym. Leider teilt die aktive Site von PAK1 eine molekulare Architektur, die der ähnlich ist, die in vielen anderen Kinaseenzymen gefunden wird. Vorhergehende Versuche, die aktive Site PAK1 zu sperren chemisch haben auch das Sperren von PAK1-related Enzymen, mit giftigen Konsequenzen ergeben.
Anstatt, ein anderes Molekül zu finden, das an die aktive Site, Peterson und seinen Fox bindet, Schneiden Sie Kollegen suchte nach neuen Molekülen, die PAK1 auf andere Arten inaktivieren. Das Krebsmedikament Gleevec zum Beispiel ist für sein Ziel ungewöhnlich selektiv, indem es zu einer Region außerhalb der aktiven Sites bindet, die unter Kinasen weniger geläufig ist.
„Viele anderen Kinasen, einschließlich PAK1, haben eindeutige Regionen außerhalb der aktiven Sites, die mittelbare wichtige Facetten ihrer Funktion wie Lokolisierung, Substratflächeneinstellung oder Regelung,“ sagt Peterson. „Wir wunderten uns, ob diese Regionen möglicherweise andere Plätze anböten, damit Moleküle PAK1 binden und sperren, ohne andere Enzyme zu beeinflussen.“