癌促進の酵素で締め金で止める方法の発見

常識はずれの遺伝子がセルを癌性回すようにするいくつかのこれらのパスは p21 作動したキナーゼ 1 と呼出される単一の酵素か PAK1 によって行きます多くのパスがあり。

Fox の追跡の蟹座の中心の研究者は今酵素が実行中になる前に PAK1 をシャットダウンすることができる分子を識別してしまいました。 前の調査は乳癌と PAK1 作業をリンクし、酵素がすべての癌の 30% まで引き起こすと考えられる ras のがん遺伝子を含むパスで重要であることを示しました。

ジャーナル化学及び生物学の 4 月 24 日問題では、研究者は IPA-3 と呼出された分子がほぼ 33,000 の小さい分子のスクリーンからどのように見つけられた詳しく述べ、未来の乳癌か癌の therapeutics かを基盤として役立つことができます。 IPA-3 を使用して細胞に基づく調査は分子が PAK1 パスによってシグナリングを妨げることができることを確認します。

「PAK1 による活動過多のシグナリングが腫瘍の成長に貢献できるがトリックは選択式に健全な細胞機能のために重大の同じような酵素を傷つけないで PAK1 を妨げる方法を」、は言いました Jeffrey R. ピーターソン、 Ph.D の Fox の追跡の仲間のメンバー捜査主任をですことを前の仕事提案しました。 「IPA-3 証拠の主義を表しま、 PAK1 を目標とすることに説明します新しく、非常に選択的なアプローチを」。は

PAK1 は、すべてのキナーゼのような、リン酸化として知られているプロセスのそれらに精力的な分子を接続することによって他の蛋白質を調整する酵素です。 リン酸化の反作用がである実行中のサイトのか妨害以来の薬剤の開発のための魅力的なターゲット非活動化させる酵素を発生するところ 「実行中のサイト」。 残念ながら、 PAK1 の実行中のサイトは他の多くのキナーゼ酵素で見つけられるそれに類似した分子アーキテクチャを共有します。 PAK1 実行中のサイトを禁じる前の試みはまた有毒な結果の禁止の PAK1 関連の酵素で化学的に、起因しました。

実行中のサイト、ピーターソンおよび彼の Fox に結合する別の分子を見つけるかわりに同僚を捜しました他の方法で PAK1 を非アクティブにする新しい分子を追跡して下さい。 制癌剤 Gleevec は、例えば、キナーゼ間でより少なく共通の実行中のサイトの外の領域に不良部分によってターゲットのために珍しく選択的です。

「他の多くのキナーゼ、 PAK1 を含んで、ローカリゼーション、基板の募集、または規則のような機能の仲介の重要な面」にと実行中のサイトの外の一義的な領域がありますピーターソンは言います。 「私達は結合し、禁じるためにこれらの領域が」。ことを他の酵素に影響を与えないで PAK1 を分子のための他の場所を提供するかもしれませんかどうか疑問に思いました

ピーターソンに従って、 IPA-3 は酵素の一義的な自動調節領域の利用によって PAK1 のための高い選択率を達成します。 酵素が使用中のとき PAK1 が自身の実行中のサイトを折り返すこと PAK1 蛋白質に自動規定するアーム、構造があります。 調査結果は PAK1 は実行中になることを防ぐ閉じる構成にあるとき IPA-3 が蛋白質に結合することを提案します。

「それはスティーブ・アーウィンがワニを抑制する時のようです、彼はかむことからのそれを保つために閉じられた顎を録音します」とピーターソンは言います。 「同様に、 IPA-3 は防ぐ方法で PAK1 に PAK1 は実行中のサイトを露出することを」。受けとります

ピーターソンおよび彼の同僚、純粋な PAK1 蛋白質によってリン酸化を妨げる彼らの機能のための 33,000 の小さい分子上ののライブラリの選別による見つけられた IPA-3。 PAK1 を妨げたどの小さい分子でも潜在的能力、再現性および商業アベイラビリティによって注意され、次にランク付けされました。 IPA-3 はこのふるいにかけるプロセスによって他に先んじて出て来、研究者はそしてまた PAK1 作業の内部の生体細胞を禁じることができることを示すために IPA-3 をテストしました。

Fox の追跡の研究者は細胞酵素が実際に自己調整するが、 IPA-3 分子自体が現在の形式の治療上として適していない方法をまねることによって PAK1 を禁じる IPA-3 が therapeutics を作成するための有望で新しい作戦を表すことを信じます。 「IPA-3 それ以上の実験調査を必要とし、それが人間のための働く薬剤になることができる前に洗練」はとピーターソンは言います。

http://www.fccc.edu/