Hay muchos caminos que permiten que un gen errante gire una célula cacerígena, y varios estos caminos pasan con una única enzima llamada la cinasa 1 de p21-activated, o PAK1.
Los Investigadores en el Centro del Cáncer de la Ranura del Fox ahora han determinado una molécula capaz de cerrar PAK1 antes de que la enzima llegue a ser activa. Los estudios Anteriores han conectado la actividad PAK1 al cáncer de pecho y han mostrado que la enzima es importante en los caminos que implican el oncogene de los ras, que se piensa para causar el hasta 30 por ciento de todos los cánceres.
En la aplicación del 24 de abril la Química y la Biología del gorrón, los investigadores detallan cómo la molécula, llamada IPA-3, fue encontrada de una pantalla de casi 33.000 pequeñas moléculas, y podrían servir como base para el cáncer de pecho o la terapéutica futuro del cáncer. los estudios Célula-Basados usando IPA-3 confirman que la molécula es capaz de cegar la transmisión de señales por el camino PAK1.
El “trabajo Previo sugirió que la transmisión de señales hiperactiva por PAK1 pueda contribuir al incremento de tumores, pero el truco es cómo cegar selectivamente PAK1 sin el daño de las enzimas similares que son cruciales para la función celular sana,” dijo al principal investigador Jeffrey R. Peterson, Ph.D, pieza del socio de la Ranura del Fox. “IPA-3 representa un prueba-de-principio, ilustrando una nueva y altamente selectiva aproximación a apuntar PAK1.”
PAK1, como todas las cinasas, es una enzima que regula otras proteínas asociando una molécula enérgica a ellas en un proceso conocido como fosforilación. El “sitio activo” donde ocurre la reacción de la fosforilación es una meta atractiva para el revelado de la droga, desde cegar el sitio activo desactivaría la enzima. Lamentablemente, el sitio activo de PAK1 comparte una configuración molecular similar a ésa encontrada en muchas otras enzimas de la cinasa. Las tentativas Anteriores de inhibir el sitio activo PAK1 químicamente también han dado lugar a inhibir las enzimas de PAK1-related, con consecuencias tóxicas.
En vez de encontrar otra molécula que ate al sitio activo, a Peterson y a su Fox Abra Una Ranura En a los colegas buscó las nuevas moléculas que desactivan PAK1 de otras maneras. El medicamento para el cáncer Gleevec, por ejemplo, es inusualmente selectivo para su meta atando a una región fuera del sitio activo que es menos común entre cinasas.
“Muchas otras cinasas, incluyendo PAK1, tienen regiones únicas fuera del sitio activo que las facetas importantes mediatas de su función tales como localización, reclutamiento del substrato, o regla,” Peterson dice. “Nos preguntábamos si estas regiones pudieron ofrecer otros lugares para que las moléculas aten e inhiban PAK1 sin afectar a otras enzimas.”