Forskere har identifisert et mønster av genaktivitet i mus som kan bidra til å forutsi individuelle risiko for brystkreft metastasering og overlevelse hos mennesker. Et enkelt gen, kalt bromodomain 4 (Brd4), regulerer uttrykket av dette mønsteret, også kalt en signatur.
Forskerne fant at ett resultat av denne Brd4 forskriften er undertrykkelsen av tumorvekst og metastasering i en mus modell av kreft. Disse funnene, utgitt av forskere ved National Cancer Institute (NCI) og Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), deler av National Institutes of Health, vises i den 29. april 2008, utstedelse av Proceedings of National Academy of Sciences.
"Theses funnene er spennende," sier Kent W. Hunter, Ph.D., av NCI Center for Cancer Research. "For første gang i mus, har vi en kandidat genet for hva som driver en hel gensignaturen. Dette bør gi en bedre forståelse av mekanismene bak kreft progresjon hos mennesker."
Normal Brd4 aktivitet er involvert i viktige celle prosesser, herunder celleproliferasjon, cellesyklus progresjon, og DNA replikasjon. Defekter i prosesser knyttet til Brd4 aktivitet er godt dokumentert i brystkreft hos mennesker. Det er kjent at Brd4 protein fysisk samhandler med og regulerer aktiviteten til en annen viktig genet, kalt Sipa1, som reduserer tumor invasivitet i mus.
Forskerne begynte jakten på den Brd4-indusert gensignaturen av ingeniører svært metastatisk mus mammary tumor celler som uttrykte Brd4. De fant at Brd4-uttrykker cellene ble mindre invasiv og mindre mobile i laboratorieforsøk enn ikke-Brd4-uttrykke celler, men viste ingen endring i sin veksttakt.
Deretter implantert de sine metastatisk Brd4-uttrykke celler i mus. Til sammenligning, utviklet de og implantert noen av de samme metastatisk cellene slik at en uavhengig kontroll genet ble uttrykt. Etter 4 uker, fant forskerne at Brd4-uttrykke metastatisk celler syntes å undertrykke både tumor vekst og metastasering. Denne gruppen av mus var dramatisk mindre svulster og hadde færre metastatisk svulster i lungene sammenlignet med musene i kontrollgruppen. Overall, disse funnene synes å indikere at aktivering av Brd4 reduserer tumorvekst ved å påvirke responsen av kreftceller til signaler fra mikromiljøet - området umiddelbart rundt tumor - som fremmer både tumor vekst og metastasering.
Tar kunnskap fra sine mus modeller av metastasering, forskernes vendte å undersøke menneskelige genet underskrifter identifisert fra microarray data fra National Center for Bioteknologi Information (NCBI) Gene Expression Omnibus og Rosetta informatikk. Microarray teknikker tillate forskere å undersøke aktiviteten til tusenvis av gener samtidig.
Hunter team identifisert et sett av 379 gener hos mennesker som ligner på gener påvirkes av Brd4 uttrykk i mus modell. De fant at nivået av aktivering av Brd4 eller Brd4-assosiert veier innenfor en svulst var en viktig determinant for tilbakefall og overlevelse. Brd4 syntes å drive uttrykk for mange av genene til stede i signaturen.