Een onderzoeksgroep ondersteund door de National Institutes of Health (NIH) heeft ontdekt een nieuwe route voor de aanval op het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) dat een manier om problemen met resistentie tegen geneesmiddelen te omzeilen kan bieden. In de bevindingen vandaag gepubliceerd in de online editie van de Proceedings van de National Academy of Sciences, rapporteren de onderzoekers dat ze HIV-infectie geblokkeerd in de proefbuis door het inactiveren van een menselijk eiwit, uitgedrukt in de belangrijkste immuuncellen.
De meeste van de drugs nu gebruikt wordt om HIV, dat is het retrovirus dat acquired immune deficiency syndrome (AIDS), de doelstelling van de virus van de eigen eiwitten veroorzaakt te bestrijden. Echter, omdat HIV een hoge mate van genetische mutatie heeft, die virale targets snel te veranderen en leiden tot het ontstaan van resistente virusstammen. Artsen hebben geprobeerd om de snel muterende virus te slim af door het voorschrijven van multi-drug behandelingen of schakelen drugs. Maar dergelijke strategieën kunnen verhogen het risico op toxische bijwerkingen, moeilijk voor patiënten om te volgen en zijn niet altijd succesvol. Recentelijk is de belangstelling gegroeid in het aanvallen van HIV op een nieuw front door het ontwikkelen van geneesmiddelen die zich richten op eiwitten van menselijke cellen, die zijn veel minder gevoelig voor mutaties dan zijn virale eiwitten.
In de nieuwe studie, Pamela Schwartzberg, MD, Ph.D., een senior onderzoeker aan het National Human Genome Research Institute (NHGRI), onderdeel van NIH, Andrew J. Henderson, Ph.D., van de Boston University, en hun collega's vonden dat wanneer ze gehinderd met een menselijk eiwit genaamd interleukine-2-induceerbare T-cel-kinase (ITK) zij HIV-infectie van de belangrijkste menselijke immuuncellen, de zogenaamde T-cellen geremd. ITK is een signaal eiwit dat T-cellen activeert, als onderdeel van een gezonde het lichaam van de immuunrespons.
"Dit nieuwe inzicht is een belangrijke bijdrage aan HIV-onderzoek", zei NHGRI wetenschappelijk directeur Eric D. Green, MD, Ph.D. "Het vinden van een cellulair doelwit dat zo kan worden geremd met betrekking tot HIV te blokkeren valideert een nieuw concept en is een spannende model voor het afleiden van potentiële nieuwe HIV-therapieën."
Wanneer hiv het lichaam binnendringt, het infecteert T-cellen en neemt de activiteiten van deze witte bloedcellen, zodat het virus kan repliceren. Uiteindelijk, HIV-infectie compromissen het hele immuunsysteem en AIDS veroorzaakt. Het nieuwe werk toont aan dat zonder actieve ITK eiwit, HIV niet effectief kunnen profiteren van de vele signaalwegen in T-cellen, die op hun beurt vertraagt of blokkeert de verspreiding van het virus.
"We waren blij en opgewonden over de resultaten van onze aanpak te realiseren," Dr Schwartzberg gezegd. "Onderdrukking van de ITK eiwit veroorzaakt veel van de paden die hiv gebruikt om minder actief, waardoor remmen of vertragen HIV-replicatie."
In hun laboratorium experimenten, gebruikten de onderzoekers een chemische remmer en een soort van genetische-remmer, de zogenaamde RNA-interferentie, om ITK inactiveren in menselijke T-cellen. Daarna werden de T-cellen blootgesteld aan HIV, en de onderzoekers de effecten van ITK inactivatie bestudeerde op verschillende stadia van de infectie van HIV en replicatie cyclus. Onderdrukking van ITK verminderde HIV in staat is om T-cellen binnen te dringen en hebben het genetische materiaal overgeschreven in nieuwe virusdeeltjes. Echter, ITK onderdrukking niet significant belemmeren T-cellen 'normale vermogen om te overleven, en muizen die een tekort in ITK konden afweren andere vormen van virale infectie, hoewel antivirale reacties waren vertraagd.
"ITK blijkt te zijn een grote doelgroep te onderzoeken," zei Dr Schwartzberg, erop wijzend dat onderzoekers hadden zich zorgen dat het blokkeren van andere menselijke eiwitten die betrokken zijn bij HIV-replicatie kan doden of anderszins afbreuk doen aan de normale functies van T-cellen.
Volgens Dr Schwartzberg, ITK al wordt onderzocht als een therapeutisch doelwit voor astma en andere ziekten die immuunreactie beïnvloeden. Bij mensen met astma, is ITK nodig is om T-cellen te activeren, wat leidde tot longontsteking en productie van overtollig slijm.
"Er zijn verschillende bedrijven die onderzoek hebben gepubliceerd over ITK-remmers als onderdeel van hun doelgroep programma," Schwartzberg gezegd. "We hopen dat anderen zullen onze bevindingen en dat ITK-remmers zal worden voortgezet als HIV therapie uit te breiden."